En studie, som leds av University of Iowa forskare, avslöjar en ny dimension för en nyckel hjärta enzym och belyser en viktig biologisk väg inblandade i celldöd i hjärtsjukdom.
Studien, som publicerades i maj 2 Utgivning av cell, har betydelse för förståelse och eventuellt för att diagnostisera och behandla, hjärtsvikt och arytmier.
Användargränssnittet forskare och kollegor från Vanderbilt University i Nashville, Tennessee, med fokus på calmodulin kinas II, eller CAM kinas II, ett väl studerat enzymet kritisk till många grundläggande processer inklusive hjärtslag och tanke.
Forskarna vet att CAM-kinas verksamhet upprätthålls genom att lägga till en fosfat grupp - en process som kallas fosforylering. Den nya studien visar att oxidation - lägga syre - som också kan upprätthålla enzymets aktivitet, och som fosforylering, kan mekanismen vändas för att inaktivera kinase.
"Våra resultat tyder på att oxidationen av CAM-kinas är en dynamisk och reversibel process som kan direkt cell signalering i hälsa och sjukdom", säger Mark Anderson, MD, Ph.D., UI professor i invärtesmedicin och molekylär fysiologi och biofysik och ledande studie författare. "Eftersom CAM kinasaktivitet är inblandad i arytmier, hypertrofi och hjärta celldöd, ger detta arbete också nya insikter om en sjukdom väg i hjärtat som kan leda till utveckling av nya läkemedel för behandling av hjärtsjukdomar."
Hos patienter med hjärtsvikt, nivån av angiotensin II - en signalmolekyl som främjar oxidering och celldöd - är förhöjd. Med hjälp av en speciellt skapat antikroppar, fann forskarna att angiotensin II ökar också mängden oxiderat CAM kinas.
Dessutom, genom att ersätta cellens normala CAM kinas med en CAM kinas inte kan oxideras, kunde forskarna att blockera angiotensin-inducerad celldöd. Forskarna hoppas att upptäckten kan leda till behandlingar som förhindrar celldöd genom att blockera CAM kinas oxidation.
För närvarande ", angiotensin-receptorblockerare" är en stöttepelare för behandling av patienter med sjuka hjärtan, men de arbetar indirekt genom att rikta receptorer på cellytan. Anderson, som också är Potter-Lambert professur i kardiologi och chef för UI Avdelningen för kardiovaskulär medicin, föreslog att genom att förstå signalsystemet mekanismer som sker inne i cellen, kan det vara möjligt att hämma angiotensin väg mer direkt. Detta tillvägagångssätt kan också bevara en del av de goda effekter som förmedlas av cellytan receptorn.
Med hjälp av en rad olika vetenskapliga tekniker och experimentella metoder, laget, lett av Anderson och Jeffrey Erickson, Ph.D., en UI forskarassistent, nålas om den närmare utformningen av den inre signalering mekanism.
Specifikt visade de att oxidationen av två angränsande methionines - svavelhaltiga aminosyror - kan upprätthålla CAM kinasaktivitet. Förlust av dessa två methionines förhindrar aktivering genom oxidation. De fann också att de kunde återvända CAM kinas till inaktiv tillstånd och hämmar död hjärta cellen och dysfunktion med hjälp av ett enzym som kallas metionin sulfoxid reduktas A (msrA), som vänder metionin oxidation. Studier i maskar, fruktflugor och möss har visat att msrA ökar livslängden, men hittills har enzymets målen i hjärtat okänd.
Användargränssnittet laget jämfört möss utan msrA enzymet till det normala möss när djuren genomgick sjukdomen påkänningar, inbegripet överskott angiotensin eller inducerad hjärtinfarkt. De möss utan msrA var mer benägna att dö än normala möss under dessa omständigheter, och nivåerna av oxiderat CAM kinas var betydligt högre hos möss som saknade enzymet.