Forskere i Portugal nettopp funnet en ny molekylær mekanisme bak kolorektal cancer der en mutert og et normalt, men over-uttrykk genet samarbeide og begge er nødvendig for å skape sykdom.
Forskningen, publisert i tidsskriftet Gastroenteroloy , avslører også hvordan en teknikk som kalles RNA interferens kan - ved å inaktivere både gener - drepe, i bare 48 timer, så mye som 80% av kreftceller. Dette er ekstremt lovende resultater hvis overført til nye behandlingsformer for mennesker mot en sykdom, som fortsatt er en av de vanligste kreftformene i den vestlige verden.
Kolorektal kreft påvirker colon, rektum og appendix og er ikke bare den tredje vanligste formen for kreft, men også andre kreft-relaterte dødsårsaken i den vestlige verden, ifølge Verdens helseorganisasjon. Sykdommen dreper rundt 655 000 personer per år på verdensbasis, med 16 000 bare i Storbritannia, selv om det har en høy rente kur om tidlig oppdaget og behandlet.
Det er kjent at om lag 30 til 40 prosent av tykktarmskreft tilfeller skyldes en mutert KRAS-genet, som påvirker celledelingen. Når dette genet er mutert det blir hyper-aktivert, noe som fører til ukontrollert celle multiplikasjon, som sammen med motstand mot døden, er kjennemerkene til alle kreftceller. Og faktisk, til mulighetene i KRAS mutasjoner fremkalle kreft avhenger av et annet molekyl - Rac1 - som kompletterer sin effekt på celledeling ved å hemme celledød og videre stimulere celledeling. Sammen skaper de udødelige og unormalt voksende celler, den nøyaktige definisjonen av kreft celler.
Flere nylig, blant kolorektal kreft negativ for KRAS mutasjon, har en relatert abnormitet blitt identifisert, denne gang på et gen kalt BRAF, som i likhet med KRAS, er også involvert i cellevekst og deling. Når studert i laboratoriet, var imidlertid BRAF mutasjoner ikke nok av seg selv til å produsere kreft, noe som tyder på at en andre hendelsen var nødvendig for malign transformasjon. Det faktum at behandling rettet mot BRAF har en lav suksessrate i disse svulstene, videre støttet eksistensen av et sekund hendelsen og understreket at det haster å ytterligere undersøke mekanismen bak BRAF-muterte kreft, som tross alt utgjør så mye som 10% av alle kolorektal kreft tilfeller.
Paulo Matos, Raquel Seruca, Peter Jordan og kolleger ved Senter of Human Genetics i National Health Institute Dr. Ricardo Jorge i Lisboa og Institutt for molekylær patologi og immunologi ved Universitetet i Porto (IPATIMUP), Porto, har Portugal tidligere funnet unormalt høye mengder av en variant av Rac1 - kalt Rac1b - blant noen kolorektal kreft. Dette - sammen med det faktum at Rac1 er avgjørende for K-Ras-induserte svulster - ledet forskerne til hypoteser som kanskje Rac1b var (mystiske) partner av B-Raf V600 i kolorektale svulster.
For å teste denne muligheten Matos, analysert Seruca, Jordan og kolleger celler fra 61 ulike kolorektal cancer pasienter, sammen med normal slimhinne celler fra 13 pasienter. Bekrefte sin hypotese en sterk sammenheng mellom den vanligste Raf mutasjon - B-Raf V600 - og Rac1b ble funnet, med 82% av B-Raf V600 positive svulster som viser Rac1b over-uttrykk. Til sammenligning hadde K-Ras mutert svulster og normal mucosal vev nesten ingen Rac1b.
Det neste spørsmålet til Matos, Seruca, Jordan og kolleger var å se om de to molekyler gjorde faktisk samarbeider i dannelsen av svulsten, ettersom B-Raf V600 var kjent for å være stand i seg selv å produsere kreft. For dette hemmet forskerne genet for B-Raf V600 eller en for Rac1b, eller begge deler samtidig, og analysert den resulterende kreftceller.
Gene hemming ble gjort ved hjelp av en metode kalt RNA interferens (eller RNAi). Det første trinnet i løpet av genuttrykk er å passere informasjonen inneholdt i genet (det stykke av DNA) for å komme til uttrykk, til et molekyl av RNA som kalles budbringer RNA. Den RNAi Metoden består i å introdusere inn i cellene en liten dobbel molekyl av RNA med samme sekvens av messenger RNA tilsvarende genet vi ønsker å inaktivere. Fordi doble RNA molekyler ikke forekommer naturlig cellen vil ødelegge den, utløser også ødeleggelsen av messenger RNA med samme rekkefølge og effektivt stanse genet, som dens uttrykk er avbrutt. Den store fordelen med denne metoden er dens spesifisitet, fordi, i motsetning til andre kreft behandlinger som radio-eller kjemoterapi-behandling, vil det bare resultere i døden av målcellene.