Σε μια πρώτη, επιστήμονες από το Ιατρικό Κολλέγιο Weill Cornell και Columbia University Medical Center έχουν περιγράψει τις λεπτομέρειες του πώς τα κύτταρα του εγκεφάλου διαδικασία αντικαταθλιπτικά φάρμακα, η κοκαΐνη και οι αμφεταμίνες. Αυτά τα νέα ευρήματα θα μπορούσαν να αποδειχθούν χρήσιμα για την ανάπτυξη πιο στοχευμένες θεραπείες φάρμακο για μια σειρά από ψυχιατρικές ασθένειες, κυρίως στον τομέα της εξάρτησης.
Την επαναστατική ανακάλυψη τους, χαρακτηρίστηκε ως η ιστορία κάλυψη σε ένα πρόσφατο τεύχος της Μοριακής κυττάρων, περιγράφει την ακριβή μοριακών και βιοχημικών δομή των στόχων φαρμάκων γνωστή ως νευροδιαβιβαστής-νάτριο symporters (NSSs), και το πώς τα κύτταρα τα χρησιμοποιούν για να μπορέσει νευρικών σημάτων στον εγκέφαλο. Μια δεύτερη μελέτη, που δημοσιεύεται στο τελευταίο τεύχος του Nature Neuroscience, εντοπίζει, όπου τα μόρια φαρμάκων δεσμεύουν στον μεταφορέα νευροδιαβιβαστή - στόχο τους στο ανθρώπινο νευρικό σύστημα.
«Τα ευρήματα αυτά είναι τόσο σαφής και λεπτομερής στο επίπεδο της μοριακής συμπεριφοράς που θα είναι πιο πολύτιμο για την ανάπτυξη πιο αποτελεσματικές θεραπείες για διαταραχές της διάθεσης και των νευρολογικών και ψυχιατρικών ασθενειών, και να κατευθύνει αποτελεσματικές θεραπείες για την τοξικομανία στην κοκαΐνη και οι αμφεταμίνες," λέει ο συν -ο επικεφαλής συγγραφέας δρ Harel Weinstein, Πρόεδρος και Maxwell Μ. Upson Καθηγητής Φυσιολογίας και Βιοφυσικής και διευθυντής του Ινστιτούτου για την Υπολογιστική Βιοϊατρική στο Ιατρικό Κολλέγιο Weill Cornell. «Αυτή η έρευνα μπορεί να ανοίξει το δρόμο για την ανάπτυξη νέων θεραπειών για την ντοπαμίνη-νευροδιαβιβαστή διαταραχές όπως η νόσος, η σχιζοφρένεια του Πάρκινσον, και το άγχος και την κατάθλιψη."
Για να κάνετε τις παρατηρήσεις τους, η ερευνητική ομάδα με επικεφαλής τον Δρ Τζόναθαν Javitch, κύριος συγγραφέας της μελέτης Μοριακής κυττάρων και συμβάλλοντας συγγραφέας για τη μελέτη Nature Neuroscience, και καθηγητής της Ψυχιατρικής και Φαρμακολογίας στο Κέντρο Μοριακής Αναγνώρισης στο Columbia University Medical Center, σταθεροποιημένα διαφορετικές διαρθρωτικές κράτη του μορίου νευροδιαβιβαστή-νατρίου-symporter που σχετίζονται με τα βήματα στη λειτουργία του. Αυτό επέτρεψε στην ομάδα να μελετήσει τον τρόπο με υποστρώματα και αναστολείς επηρεάζουν την μετάβαση μεταξύ αυτών των διαφορετικών καταστάσεων, και έτσι να κατανοήσει τον τρόπο με τον οποίο η λειτουργία του έχει πραγματοποιηθεί ακόμη.
«Κρυσταλλογραφία είχε επιτρέψει τον προσδιορισμό ενός μόνο διαρθρωτικές μορφή του μορίου, αλλά πειράματα και υπολογισμούς μας ήταν σε θέση να προσδιορίσει πώς αυτό αλλάζει μορφή και, συνεπώς, προσθέστε την κατανόηση του ρόλου της τις διάφορες μορφές που το μόριο πρέπει να υιοθετήσει για να ολοκληρώσει τις δραστηριότητες μεταφορών », λέει ο Δρ Javitch.
Η κύρια έκπληξη ήταν η συνειδητοποίηση ότι οι δύο θέσεις δέσμευσης για το μόριο του μεταφορέα πρέπει να συμπληρωθούν ταυτόχρονα και συνεργάζονται, προκειμένου για τις μεταφορές για να οδηγείται σε όλη την κυτταρική μεμβράνη. Για αυτές τις μελέτες, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν την κρυσταλλική δομή ενός βακτηριακού μεταφορέα που είναι πολύ παρόμοια με την ανθρώπινη μεταφορέων νευροδιαβιβαστών. Θα κάνει προσομοιώσεις σε υπολογιστή για να αποκαλύψει τη διαδρομή των μεταφερόμενων μορίων στα κύτταρα. Εργαστηριακά πειράματα χρησιμοποιήθηκε για τη δοκιμή των υπολογιστικών προβλέψεων και την επικύρωση των συμπερασμάτων των ερευνητών.
Μαζί, αυτές οι διαδικασίες αποκάλυψε μια λεπτή διαδικασία στην οποία δύο ιόντα νατρίου δεσμεύουν και να σταθεροποιήσει το μόριο του μεταφορέα για την σωστή τοποθέτηση των δύο νευροδιαβιβαστών - ένα βαθιά στο κέντρο της πρωτεΐνης, και η άλλη κοντά στην είσοδο. Όπως ένα κλειδί που ασκούν ένα μηχανισμό κλειδώματος, η δεύτερη αυτή δεσμευτική αλλαγές προκαλεί στον μεταφορέα με την όλη δομή, επιτρέποντας ένα από τα δύο μόρια νατρίου να κινηθούν προς τα μέσα, και κατόπιν αφήστε την βαθιά δεσμεύεται αγγελιοφόρος και ο συνεργάτης του νατρίου στο κύτταρο.
Στη μελέτη βακτηριακή μεταφορέα, αντικαταθλιπτικό δεσμεύουν τα μόρια στο εξωτερικό ένα από τα δύο sites, και να σταματήσει ο μηχανισμός μεταφοράς, αφήνοντας το μόριο αγγελιοφόρος έξω από το κύτταρο.