Novartis hat angekündigt, dass Glivec (Imatinib) Tabletten, (bekannt als Glivec (Imatinib) außerhalb der USA, Kanada und Israel), wurde Priority-Review-Status von der US Food and Drug Administration (FDA) erteilt, wie die erste Therapie, die überprüft werden für den Einsatz nach der Operation in kit-positiven gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).
FDA Priority Review Status wird auf Therapien, die möglicherweise füllen derzeit ungedeckten medizinischen Bedarf und konnte beschleunigt den Standard überprüfen Timing 10-6 Monaten gewährt. Ähnliche Zulassungsanträge wurden in der Europäischen Union und der Schweiz eingereicht worden und wird in anderen Ländern in Kürze eingereicht werden.
Die Gleevec Zulassungsanträge stützen sich auf Daten aus einer Phase III, double-blind, randomisierten, multizentrischen, internationalen Studie mit mehr als 700 GIST Patienten, die eine Operation hatten, um ihre Entfernung von Tumoren basiert. Die Ergebnisse zeigten eine dramatische 89% Verringerung des Risikos von kit-positiven GIST Rückkehr nach der Operation (adjuvante Behandlung) bei Patienten mit Glivec im Vergleich zu Placebo behandelt.
Im Frühjahr 2007 trafen sich die Studie ihren primären Endpunkt und zeigt einen Vorteil für Glivec in rezidivfreie Überleben. Damals, nach der Empfehlung der unabhängigen Studie Data Monitoring Committee der Studie Abgrenzung früh zu stoppen, hat die Prüfärzte der Öffentlichkeit die Zwischenergebnisse und bot Glivec bei Patienten, die Placebo erhielten.
Etwa die Hälfte aller Patienten mit neu diagnostiziertem GIST gelten als Kandidaten für eine chirurgische Resektion, und der Entfernung von Tumoren. Von denen, die Operation wird etwa die Hälfte erleiden ein Rezidiv. Wenn für diese Indikation zugelassen wird Glivec die erste Behandlungsoption zur Verfügung GIST-Patienten nach der Operation, um das Risiko eines Rezidivs der Erkrankung zu mindern oder möglicherweise verhindern, dass die Krankheit zurückkehren werden.
«Die dramatischen klinischen Ergebnisse dieser Studie von Glivec in der adjuvanten GIST-Einstellung sind besonders ermutigend, wenn wir den inkrementellen Nutzen, den wir in der Regel mit anderen adjuvanten Therapien bei soliden Tumoren sehen betrachten," sagte Rainer Boehm, MD, Executive Vice President North American Region Leiter , Novartis Oncology. "Die adjuvante Einsatz von Glivec, wenn er angenommen ist, wäre ein wichtiger Fortschritt in der laufenden postoperative Management von GIST."
Glivec wird derzeit in den USA und der EU für die First-Line-Behandlung von metastasierendem oder inoperablem (inoperable) Kit-positivem GIST angegeben. Sollte diese genehmigt werden, wäre der Einsatz von Glivec für die Behandlung von GIST in der adjuvanten Therapie zu seinen acht aktuellen Indikationen, die Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph + CML) und fünf andere seltene Erkrankungen zählen hinzuzufügen. Novartis hat auch eine Therapie für die Behandlung von Karzinoid-Tumoren und Akromegalie und mehrere Behandlungen in der Pipeline auf seltene Krankheiten.
Filing Daten
Die Studie, auf dem der Zulassungsantrag basiert verglich die rezidivfreie Überleben der GIST-Patienten mit Glivec 400 mg / Tag im Vergleich zu Placebo um ein Jahr unmittelbar nach der Operation. Die Ergebnisse zeigten, dass 98% der Patienten, die Glivec Rezidiv blieben frei nach einem Jahr nach der Operation im Vergleich zu etwa 82% in der Placebogruppe. Dies zeigt, dass als Folge der adjuvanten Therapie mit Glivec, gab es eine 89% ige Reduktion des Risikos eines GIST zurück.
Die Studie, die als ACOSOG Z90001 bekannt ist, wurde an mehreren Krebs-Zentren in den USA und Kanada durchgeführt, im Rahmen eines Cooperative Research und Development Agreement zwischen Novartis und dem National Cancer Institute (NCI). Die Studie wurde von der American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) geführt.
Die Forscher berichteten, dass Glivec-Therapie auch von den meisten Patienten gut vertragen, mit Nebenwirkungen ähnlich denen in früheren klinischen Studien mit Glivec beobachtet. Dazu gehören Übelkeit, Durchfall und Schwellung (Ödem).
Über gastrointestinalen Stromatumoren (GIST)
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) gehören zu einer Gruppe von Krebsarten wie Weichteilsarkome bekannt. Sie sind die häufigsten Sarkome und können meist im Magen und Dünndarm gefunden werden. Die Inzidenz von GIST wird geschätzt auf 4.500 werden - 6.000 Neuerkrankungen pro Jahr in den USA (15-20 Fällen pro eine Million Einwohner), von denen mehr als 90% sind kit-positiv. Kit - auch als CD117 bezeichnet - ist ein Protein, das, wenn es mutiert, als eine der Hauptursachen von GIST identifiziert wurde.
Über Glivec
Glivec (Imatinib) Tabletten sind für die Behandlung von neu diagnostizierten erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronisch-myeloischer Leukämie (Ph + CML) in der chronischen Phase angezeigt. Follow-up ist auf 5 Jahre begrenzt. Glivec ist auch für die Behandlung von Patienten mit Ph + CML in der Blastenkrise (BC), beschleunigte Phase (AP) oder in der chronischen Phase (CP) nach Versagen einer Interferon-alpha (IFN-alpha)-Therapie indiziert; erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärer Ph + akuter lymphatischer Leukämie (Ph + ALL); erwachsenen Patienten mit myelodysplastischen / myeloproliferativen Erkrankungen (MDS / MPD) mit PDGFR (platelet-derived growth factor receptor)-Gens Umlagerungen verbunden; erwachsenen Patienten mit aggressiver systemischer Mastozytose (ASM), ohne die D816V c- KIT Mutation oder mit c-KIT-Mutationsstatus unbekannt; erwachsenen Patienten mit hypereosinophilem Syndrom (HES) und / oder chronischer eosinophiler Leukämie (CEL), die FIP1L1-PDGFR alpha Fusion-Kinase (Mutationsanalyse oder FISH Demonstration CHIC2 Allel Streichung) haben und für Patienten mit HES und / oder CEL, die FIP1L1-PDGFR alpha Fusion-Kinase-negative oder unbekannt sind; erwachsenen Patienten mit inoperablem, wiederkehrende und / oder metastasierten Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP); Patienten mit Kit-(CD117)-positivem inoperablem und / oder metastasierten malignen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST). Die Wirksamkeit von Glivec bei GIST ist auf objektive Ansprechrate auf. Es gibt keine kontrollierten Studien, die einen klinischen Nutzen, wie eine Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome oder eine Verlängerung der Überlebenszeit.
Sicherheitshinweise
Fötus schädigen kann auftreten, wenn Glivec zu einer Schwangerschaft verabreicht wird, daher Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, nicht schwanger werden während der Einnahme von Glivec Tabletten und mit dem Stillen zu vermeiden während der Einnahme von Glivec Tabletten wegen möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglinge. Sexuell aktive Patientinnen mit Glivec sollte eine adäquate Empfängnisverhütung. Wenn der Patient nicht schwanger während der Glivec, sollte die Patientin über die potentiellen Gefahren für den Fötus hingewiesen werden.
Bei erwachsenen Ph + CML-Patienten, schwere (NCI Grades 4.3) Labor Anomalien - einschliesslich Neutropenie (3,6% -48%), Anämie (1% -42%), Thrombozytopenie (<1% -33%) und Hepatotoxizität (ca. 5%) - und schwere Nebenwirkungen (NCI Grades 4.3), darunter schwere Flüssigkeitsretention (zB Pleuraerguss, Lungenödem und Aszites) und oberflächliche Ödeme (1,3% -11%), Blutungen (1,8% -19 %) und Schmerzen im Bewegungsapparat (2% -9%) wurden bei Patienten, die Glivec berichtet *. Schweren Flüssigkeitsretention zu sein scheint dosisabhängig, war häufiger in den fortgeschrittenen Phasen-Studien (in denen die Dosierung 600 mg / Tag war), und ist häufiger bei älteren Menschen.
* Die Zahlen geben den Bereich von Prozentsätzen in 4 Studien bei erwachsenen Patienten mit Ph + CML in der Blastenkrise, der beschleunigten Phase und chronische Phase.
In HES / CEL-Patienten wurden Fälle von Grad 3 Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie und Anämie berichtet.
Für DFSP, inklusive schwere (NCI Grades 4.3) Labor Anomalien Anämie (17%), Thrombozytopenie (17%), Neutropenie (8%) und erhöhte Kreatinin-(8%).
In GIST, schwere (NCI Grades 4.3) abnormalen Laborwerten (400 mg / Tag, 600 mg / Tag) - einschliesslich Neutropenie (10%; 11%), Anämie (3%, 9%), Thrombozytopenie (0%; 1%) und Hepatotoxizität (6%, 8%) - und schwere Nebenwirkungen (NCI Grades 4.3), darunter schwere Flüssigkeitsretention (z. B. Pleuraerguss oder Aszites, 3%, 8%) und oberflächliche Ödeme (6% , 5%), Blutungen (6%; 11%), Bauchschmerzen (11%, 4%), Übelkeit (6%, 4%), Durchfall (3%, 7%) und Schmerzen im Bewegungsapparat (6%, 1% ) wurden bei Patienten, die Glivec berichtet.
Schwerer Herzinsuffizienz und linksventrikulärer Dysfunktion wurden in Einzelfällen berichtet. Die meisten der Patienten mit kardialen Ereignissen berichtet haben andere Begleiterkrankungen und Risikofaktoren, einschließlich fortgeschrittenen Alters und medizinischen Vorgeschichte von Herzerkrankungen hatten. Patienten mit Herzerkrankungen oder Risikofaktoren für eine Herzinsuffizienz sollten sorgfältig überwacht werden, und alle Patienten mit Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz sollten untersucht und behandelt werden.
Dosisanpassungen können notwendig sein, aufgrund der Hepatotoxizität, andere nonhematologic Nebenwirkungen oder hämatologischen Nebenwirkungen. Die Therapie mit Glivec wurde für Arzneimittel-bedingte unerwünschte Reaktionen bei 2,4% bis 5% der erwachsenen Patienten mit Ph + CML und unerwünschter Reaktionen bei 5% des KIT + GIST-Patienten eingestellt. Keiner der 5 Patienten in die Studie abgebrochen ASM Glivec wegen Drogen-Veranstaltungen oder abnormale Laborwerte. Ein vollständiges Blutbild sollte wöchentlich für den ersten Monat durchgeführt werden, alle zwei Wochen für den zweiten Monat, und danach in regelmäßigen Abständen wie klinisch indiziert (z. B. alle 2-3 Monate).
Eine 25% ige Abnahme in der empfohlenen Dosis sollte bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion eingesetzt werden.
Einige GIST-Patienten (5%) wurde berichtet, dass schwere gastrointestinale (GI) Blutungen und / oder intratumoralen Blutungen haben. GI Tumorstellen kann die Quelle der GI-Blutungen gewesen sein.
Die Patienten sollten gewogen und regelmäßig überwacht werden auf Anzeichen und Symptome von Ödemen, die schwerwiegend sein oder lebensbedrohlich sein kann. Es gab auch Berichte, einschliesslich Todesfälle, der Herzbeuteltamponade, Hirnödem, wurde erhöhtem Hirndruck, Stauungspapille und GI Perforation.
Bei Patienten mit HES mit kardialer Beteiligung wurden Fälle von kardiogenem Schock / Linksherzinsuffizienz mit dem Beginn der Imatinib-Therapie in Verbindung gebracht. Der Zustand wurde berichtet, dass reversible mit der Verabreichung von systemischen Steroiden, Kreislauf unterstützende Maßnahmen und vorübergehendes Absetzen von Imatinib. MDS / MPD Krankheit und systemische Mastozytose kann mit hohen Eosinophilen-Werten zugeordnet werden. Leistung einer Echokardiographie und Bestimmung von Serum-Troponin sollte daher bei Patienten mit HES / CEL in Betracht gezogen werden, und bei Patienten mit MDS / MPD oder ASM mit hohen Eosinophilen-Werten assoziiert. Wenn eine abnormal ist, sollte die prophylaktische Anwendung von systemischen Steroiden (1-2 mg / kg) für 1-2 Wochen gleichzeitig mit Imatinib zu Beginn der Therapie in Betracht gezogen werden.