Per la prima volta, gli scienziati hanno decodificato il DNA completo di un malato di cancro e risalire la sua malattia - leucemia mieloide acuta - alle sue radici genetiche.
Un team di grande ricerca presso il centro di sequenziamento del genoma e la Siteman Cancer Center alla Washington University School of Medicine a St. Louis sequenziato il genoma del paziente - una donna nel suo 50s che morì alla fine della sua malattia - e il genoma delle cellule sua leucemia, per identificare mutazioni genetiche uniche per il suo cancro.
Lo studio è stato riferito nel numero 6 novembre della rivista Nature.
Il lavoro pionieristico, getta le basi per l'utilizzo di un approccio più globale, genome-wide per svelare la base genetica del cancro. "Il nostro lavoro dimostra il potere di sequenziamento interi genomi di scoprire nuove mutazioni legati al cancro," dice l'autore senior Richard K. Wilson, Ph.d., direttore del centro di sequenziamento genoma dell'Università di Washington. "Una comprensione dell'intero genoma del cancro, che ora è possibile con più veloce, meno costosa tecnologia di sequenziamento del DNA, è la Fondazione per lo sviluppo di modi più efficaci per diagnosticare e curare il cancro."
I ricercatori hanno scoperto appena 10 mutazioni genetiche in tumore del paziente DNA che sembrava essere rilevanti per la sua malattia; otto delle mutazioni erano rari e si è verificato nei geni che non avevano mai stati legati a AML. Hanno anche mostrato che praticamente ogni cellula del campione di tumore aveva nove delle mutazioni, e che l'unica alterazione genetica che si sono verificati meno frequentemente era probabilmente l'ultimo ad essere acquisita. Gli scienziati hanno il sospetto che tutte le mutazioni sono state importanti al cancro del paziente.
Come la maggior parte dei tumori, AML - un tumore del sangue che formano le cellule del midollo osseo - si pone da mutazioni che si accumulano nel DNA del popolo nel corso della loro vita. Tuttavia, poco si conosce l'esatta natura di tali modifiche e come essi perturbare biologici percorsi per causare la crescita incontrollata delle cellule che è il segno distintivo del cancro.
Precedenti tentativi di decodificare il genoma umano individuale hanno guardato punti comuni di variazione del DNA che potrebbero essere rilevanti per il rischio di malattia. Ciò che colpisce circa la nuova ricerca è che gli scienziati sono stati in grado di vagliare le coppie di 3 miliardi di basi chimiche che compongono il genoma umano per tirare fuori le mutazioni che hanno contribuito al cancro del paziente.
"Fino ad ora, nessuno ha sequenziato genoma di un paziente per trovare tutte le mutazioni che sono uniche per la malattia di quella persona," dice l'autore di piombo Timothy Ley, M.D., un ematologo e il Alan a DLL. ed Edith l. Wolff professore di medicina. "Noi non sapevamo che cosa troveremmo, ma abbiamo ritenuto che le risposte a perché ha avuto questo paziente AML doveva essere incorporato nel suo DNA".
Ad oggi, gli scienziati coinvolti in studi genetici su larga scala di cancro non sono andate finora come per fare un confronto completo side-by-side di genomi di cellule sane e cellule tumorali dal paziente stesso. Piuttosto, molti studi precedenti hanno coinvolto il sequenziamento dei geni con noto o sospetta rapporti al cancro, un metodo che manca probabile chiave mutazioni.
"La determinazione delle prima sequenza completa del DNA di un genoma umano del cancro e il suo confronto di tessuti normali dell'individuo stesso, è una vera pietra miliare nella ricerca sul cancro," dice il genetista Francis Collins, M.D., Ph.d., ex direttore dell'Istituto nazionale di ricerca genoma umano. "In passato, i ricercatori del cancro sono stati 'alla ricerca sotto il lampione' per trovare le cause dei tumori maligni - ma ora la squadra dall'Università di Washington ha illuminato la strada tutta. Questo risultato inaugura una nuova era di completa comprensione della natura fondamentale del cancro e offre grande promessa per lo sviluppo di potenti nuovi approcci per la diagnosi, la prevenzione e la cura."
Una stima 13.000 casi di LMA saranno diagnosticati negli Stati Uniti quest'anno, e alcuni 8.800 morirà della malattia. Si verifica più spesso tra quelli di età 60 o più anziani e diventa più difficile da trattare come pazienti invecchiano. Secondo l'American Cancer Society, il tasso di sopravvivenza a cinque anni per AML è il 21 per cento.
Nonostante i progressi nella comprensione genetica di molti tipi di cancro, gli scienziati hanno imparato molto poco la base genetica di LMA. "Dopo anni di studi genetici di LMA guardando i geni di interesse, siamo stati sempre più vicini al scoprendo i fondamenti molecolari della malattia," Ley dice. "Abbiamo ritenuto che con genoma nuova tecnologia di sequenziamento, ora era la volta di adottare un approccio intero genoma".
Basato su test genetici con metodi tradizionali, all'inizio dello studio, il paziente era noto per avere due mutazioni che sono comuni tra i pazienti AML, un indicatore che aveva un sottotipo tipico della malattia e uno dei molti motivi perché il suo genoma è stato selezionato per il sequenziamento.
I ricercatori hanno sequenziato il genoma completo del paziente, che significa il DNA da entrambi i set di cromosomi, utilizzando materiale genetico ottenuto da un campione di pelle. Questo ha dato gli scienziati una sequenza di DNA di riferimento a cui essi potrebbero confrontare alterazioni genetiche in cellule tumorali del paziente, prelevate da un campione di midollo osseo che era composto solo da cellule tumorali. Entrambi i campioni sono stati ottenuti prima del trattamento di pazienti cancro ricevuti, che può danneggiare ulteriormente il DNA.
Gli scienziati hanno cercato poi differenze genetiche - punti di singole modifiche di base nel DNA - nel genoma di tumore del paziente rispetto al suo genoma normale. Le varianti del singolo nucleotide quasi 2,7 milioni nel genoma di tumore del paziente, quasi il 98 per cento erano anche rilevato nel DNA dal campione di pelle del paziente, restringendo così il numero di varianti che ha richiesto ulteriori studi a circa 60.000.
Utilizzando sofisticati software e strumenti analitici, che alcune delle quali i ricercatori hanno sviluppati appositamente per questo progetto, hanno identificato le 10 mutazioni (tra cui due precedentemente note mutazioni genetiche che sono comuni a sua leucemia sottotipo ma non direttamente causa la malattia) cercando di singole modifiche base di DNA che alterò le istruzioni per la fabbricazione di proteine.
Delle otto mutazioni romanzo scoperte, tre sono stati trovati nei geni che normalmente agiscono per sopprimere la crescita del tumore. Una di queste mutazioni è nel gene PTPRT tirosina fosfatasi, che spesso viene alterato nel cancro del colon.