科学者は幹細胞の開発の背後にある分子クリッピング機構を確認する

幹細胞は、単に肝臓やフラッシュで脳の一部にはなりません、それは複雑な分子の振り付けをとり、特定の遺伝子が特定の時間にオンとオフする必要があります。

これらの遺伝子の一部はヒストンと呼ばれる細胞核、、中のタンパク質を化学的にアセチルまたはメチル基のような小さな"化学記号"によって修正されるプロセスを介して規制されています。から新たな研究ロックフェラー大学の科学者たちは現在、マウス胚性幹細胞の分化の特定の段階で、重大なマークがのヒストン尾部の端を切断して除去できることを示しています。

セルの10月17日号で報告された研究は、科学者は最初の約30年前に仮説を立てたのは初めてのことクリッピング機構のために識別します。発見は、胚性幹細胞の分化についての新しい手がかりを提供し、特にヒストンを標的とがん治療の新しいクラスの潜在的な影響についての問題を提起する。

遺伝子の強力な活性化の鍵の1つは、リシン4と呼ばれるヒストンの特定のアミノ酸のメチル化をされている、そして細胞はこのメチルマークを削除する方法を理解するには、遺伝子調節に最も重要な問題の一つとなっている。一部の研究者は、酵素が他の化学基を除去する酵素があるのと同様、メチル基を除去すること、またはまったく新しいヒストンのメチル化ヒストンを置き換える可能性を示唆していた。最初の2つの方法のための証拠は、実験的に得られている。メチル化リジンを含むヒストン尾部の部分のクリッピング：しかし、科学者たちは三度目のアプローチで、仮説を立てた。

マウス胚性幹細胞の開発を勉強しながらエリザベスダンカン、クロマチンの生物学とエピジェネティクスのC.デビッドアリスの研究室の大学院生は、、H3と呼ばれる、特定のヒストンのクリッピングの兆候を発見した。ダンカンは、責任ある活動を抽出し、潜在的にH3の尾をクリッピングすることができるプロテアーゼ、として知られている酵素を含め、可能なタンパク質のリストを生成するためにバージニア大学でドナルドハントの質量分析グループとのコラボレーション。ダンカンは、以前に細胞核で動作することが示されていたもの、カテプシンLと呼ばれるシステインプロテアーゼを、ハンサム。

カテプシンLは、もともと細胞小器官は、リソソームと呼ばれる細胞で同定され、核内のタンパク質分解酵素としての役割があまり確立されたので、これは、ダンカンによると、驚くべきことであった。

さらなる実験は、切断を両側にH3テールのセクションをミラー化ペプチドのシリーズを構築したロックフェラーのプロテオミクスリソースセンター、、ではなく、特定のアミノ酸に異なる変更を加えてペプチド合成サービスの同僚によって行われた。ダンカンは、H3の尾部におけるメチル化リジン27が開裂反応を高めることがわかった。リジン23のアセチル化が大幅にこの切断減のリジン18のアセチル化はまた、カテプシンLによる切断の可能性を高めるように見えた。

胚性幹細胞の分化の理解の遺伝子発現のための発見の意味に加えて、H3のクリッピング内でのアセチル化の役割はまた、HDAC阻害剤と呼ばれる癌治療薬の新しいクラスの効果について疑問を提起する。 HDAC阻害剤はヒストンから、遺伝子の活性化剤を知られているアセチル基の除去をブロックする。アセチル基が蓄積し始めると、誤って腫瘍に沈黙している遺伝子が再活性化され始める。

"それは今あなたがアセチルマークを構築する際にこれらのクリップの一部を混乱させる可能性があることをベスの仕事からの正式な可能性だ"と1980年にポスドクとしてヒストンクリッピングのための最初の証拠の一部を提供するアリスは言う。 "我々は戻って、臨床試験でこれらのHDAC阻害剤を入手し、これが起こっているかどうかを確認している人の患者検体を見直す必要があることを今認識しています。"

セル135（2）：284〜294（2008年10月17日）

http://www.rockefeller.edu