Het Gebrekkige calciummetabolisme in zenuwcellen draagt tot neurologische wanorde bij

Published on November 26, 2008 at 10:17 PM · No Comments

Het Gebrekkige calciummetabolisme in zenuwcellen kan een belangrijke rol in een fatale genetische neurologische wanorde spelen die op de ziekte lijkt van Huntington, onderzoekers bij UT het Zuidwestelijke Medische Centrum in een muisstudie heeft gevonden.

De ziekte, genoemd die spinocerebellar ataxie 3 - ook als SCA3, of ziekte machado-Joseph wordt bekend - is een genetische wanorde die, als Huntington, coördinatie, toespraak, en visie schaadt en hersenenatrophy veroorzaakt. Hoewel zeldzaam, is de voorwaarde één van de gemeenschappelijkste geërfte vormen van ataxie en beïnvloedt het vaakst mensen van Portugese afdaling. 

De Zuidwestelijke onderzoekers UT hadden eerder geconstateerd dat de calciumstroom binnen zenuwcellen in de ziekte van Huntington wordt onderbroken. De recentste bevindingen, die in de 26 kwestie van Nov. van het Dagboek van Neurologie verschijnen, stellen voor dat SCA3, die door een genetisch tekort gelijkend op gevonden in Huntington wordt veroorzaakt, het zelfde „gestoorde calcium impliceert dat,“ bovengenoemde onderzoekers signaleert.  

Zowel worden SCA3 als Huntington veroorzaakt door segmenten van DNA te herhalen, hoewel de herhalingen verbonden aan elke ziekte in verschillende genen verschijnen die voor verschillende proteïnen coderen.  De genetische veranderingen veroorzaken herhaalde eenheden van de aminozuurglutamine om in de respectieve proteïnen te verschijnen. Herhaalt meer er, vroeger het begin van de ziekte zijn.  

In de ziekte van Huntington is de veranderde proteïne Huntingtin; in SCA3 het is ataxin-3.   

De onderzoekers bepaalden dat mutantmens ataxin-3 een molecule activeert die handelt aangezien een kanaal in het membraan van een gesekwestreerde kamer binnen cellen het endoplasmic netwerk, of ER riep. Het kanaal geeft dan calcium van de cel vrij als geheel. Normale ataxin-3 activeerden niet het kanaal of veroorzaakten calcium geen versie.

De onderzoekers vonden ook dat de cellen van een persoon met SCA3 abnormaal hoge niveaus van calciumversie wanneer behandeld met bradykinin, een substantie toonden die ook het calciumkanaal activeert.

Dergelijke abnormale calciumversie is giftig aan cellen en resulteert in geschade motorfunctie, zei Dr. Ilya Bezprozvanny, professor van fysiologie bij Zuidwestelijke en hogere auteur UT van de studie.  „Wij veralgemenen het idee van calciumgiftigheid voor deze groep ziekten, die de wanorde van de polyglutamineuitbreiding worden genoemd,“ hij zeiden.

De onderzoekers bestudeerden ook muizen die genetisch aan overexpress mens waren gebouwd ataxin-3 eiwithoudende bovenmatige glutamine herhalen. De mutantmuizen slecht gepresteerd die op tests van motorcoördinatie met normale muizen en getoond leeftijd-afhankelijk neuronenverlies in de zelfde hersenengebieden worden vergeleken die in SCA3 patiënten worden beïnvloed.

Om te testen of de blokkerende calciumversie symptomen in de muizen zou verminderen, behandelden de onderzoekers hen voor een jaar met dantrolene, een drug die bovenmatige calciumversie van ER in skeletachtige spiercellen blokkeert. Dantrolene wordt goedgekeurd voor gebruik in mensen als éénmalige noodsituatiebehandeling voor een reactie op anesthesie.

De Behandeling met dantrolene verbeterde de coördinatie van de mutantmuizen en vertraagde hersenenatrophy.

Dantrolene is niet geschikt voor gebruik op lange termijn in mensen, echter, wegens bijwerkingen die de lever en het hart kunnen potentieel berokkenen en neurologische problemen veroorzaken, zei Dr. Bezprozvanny.

Het „netto bericht is niet zo veel die dantrolene de oplossing voor het behandelen van SCA3 is, maar die dit een richting voor onderzoek naar een betere drug toont om gelijkaardige doelstellingen met minder bijwerkingen te blokkeren,“ Dr. Bezprozvanny zei.

De onderzoekers bestuderen nu of de blokkerende calciumversie van het endoplasmic netwerk ook functie in muismodellen van Huntington en andere neurodegenerative ziekten zoals spinocerebellar ataxietype kan verbeteren - 2 en de ziekte van Alzheimer.

Andere Zuidwestelijke onderzoekers UT betrokken bij de studie waren Dr. Xi Chen, post-doctorale onderzoeker in fysiologie; Dr. Tie-Shan Tang, instructeur van fysiologie; Dr. Huiping Tu, vroegere instructeur van fysiologie; gediplomeerde student Omar Nelson; en Dr. Robert Hammer, professor van biochemie. De Onderzoekers van Universiteit Brunel in Londen en het Instituut van de Wetenschap van Hersenen RIKEN in Japan namen ook deel.

De studie werd gefinancierd door de Nationale Instituten van Gezondheid, Robert A. Welch Foundation, het Fonds van de Schenking McKnight voor Neurologie, het Nationale van de Ataxie van de Stichting, van de Ataxie het UK, van de Ataxie Project van het mjd- Onderzoek Inc. en MEXT van Japan.

Read in | English | Español | Français | Deutsch | Português | Italiano | 日本語 | 한국어 | 简体中文 | 繁體中文 | Nederlands | Finnish | हिन्दी | Русский | Svenska | Polski