Nouveau traitement pour le cancer de prostate métastatique prometteuse

Published on April 12, 2009 at 8:57 PM · No Comments

Une nouvelle thérapie pour le cancer de la prostate métastatique a montré des promesses considérables dans les premiers essais cliniques impliquant des patients dont la maladie est devenue résistante aux médicaments actuels.

Les chimistes et les biologistes à l'UCLA et ses collègues de plusieurs autres institutions, y compris le Centre Memorial Sloan-Kettering Cancer, ont créé un nouveau médicament pour traiter une forme particulièrement mortelle de la maladie, connue sous le nom résistant à la castration cancer de la prostate, ou CRPC. On parle aussi de hormono-résistant de la prostate, CRPC est résistant aux autres traitements anti-hormonaux tels que la drogue et le Casodex Eulexin.

Dans un article publié le 9 avril à l'édition avancée en ligne de la revue Science, les scientifiques décrivent le développement et les tests de deux nouveaux composés, MDV3100 et RD162, qui bloquent le récepteur aux androgènes (RA) dans les cellules de CRPC, et les résultats du rapport d'essais cliniques dans lequel MDV3100 a été trouvé au bas d'antigène prostatique spécifique (APS) - un marqueur de la croissance de la tumeur - chez les hommes avec CRPC.

La nouvelle, MDV3100 petite molécule organique a été "conçue comme un antagoniste très forte du récepteur des androgènes pour arrêter la croissance de tout cancer de la prostate qui nécessite l'AR pour la propagation, ce qui inclut la plupart des formes de cancer de la prostate", a déclaré Michael Jung, professeur de l'UCLA chimie et biochimie et chercheur à UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, dont le groupe de recherche et de synthèse à la fois MDV3100 RD162.

La recherche en biologie a été réalisée dans les départements de médecine de UCLA, l'urologie et en pharmacologie par Sawyers Charles et son groupe de recherche; Sawyers a depuis déménagé au Centre de cancer Memorial Sloan-Kettering à New York, où il sert en tant que président de l'oncologie humaine et de la pathogénie programme. Les brevets UCLA pour les deux composés ont été autorisés par l'industrie pharmaceutique Medivation Inc compagnie, qui a choisi de tester MDV3100 dans les essais cliniques.

Le médicament a complété avec succès la phase 1 et phase 2 des essais cliniques, et la Food and Drug Administration a accepté de permettre à Medivation pour commencer ce que Jung décrit comme «le pivot de phase 3 des essais cliniques."

Les résultats des études cliniques avec MDV3100 ont été décrits lors du Symposium 2009 ASCO cancer génito-urinaire en Février par l'enquêteur du procès »principal, le Dr Howard Scher du Centre Memorial Sloan-Kettering Cancer. En général, la drogue, à 240 mg une fois par jour, a été très efficace à réduire les niveaux de PSA et aussi en réduisant le nombre de cellules tumorales circulantes, sans aucune toxicité significative.

"Je pense qu'il est assez probable que les résultats passionnants vu dans la plus petite population sera également évidente dans la phase 3 plus grands procès et que le médicament pourrait être approuvé pour utilisation dans les prochaines années", a déclaré M. Jung, qui est aussi un membre de l'Institut NanoSystems Californie (CNSI) à l'UCLA.

Sur les 30 hommes avec un cancer de la prostate anti-androgène résistants qui ont reçu de faibles doses de MDV3100 dans la phase multisite moitié d'essai destiné à évaluer la sécurité, 22 ont montré une baisse soutenue des niveaux de PSA, une indication que leur cancer a été répondu favorablement à la drogue . Ce procès est toujours en cours, et les résultats sur un total de 140 patients recevant de fortes doses de ce médicament sera signalé dans la prochaine année, Sawyer dit.

La phase 3 des essais cliniques permettra d'évaluer l'effet du médicament sur la survie dans un grand groupe de patients atteints de cancer de prostate métastatique.

MDV3100 et RD162 sont de deuxième génération des thérapies anti-androgènes qui empêchent les hormones mâles de stimuler la croissance des cellules cancéreuses de la prostate. Ces nouveaux composés semblent bien fonctionner dans des cellules de la prostate qui ont une sensibilité accrue aux hormones, c'est une sensibilité accrue rend les cellules cancéreuses de la prostate résistant à la législation anti-androgène thérapies.

Environ 186 000 nouveaux cas de cancer de la prostate sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis. La testostérone et de dihydrotestostérone hormones mâles, qui sont également connus comme les androgènes, stimuler la croissance des cellules de la prostate, et des médicaments qui bloquent les récepteurs de ces hormones sont le traitement le plus commun pour la maladie dans ses avancées, stade métastatique. Anti-androgènes médicaments, tels que le bicalutamide (Casodex), supprimer la croissance des cellules cancéreuses temporairement, mais dans la plupart des patients, le cancer se développe finalement une résistance aux médicaments. Environ 29 000 hommes dans les Etats-Unis meurent chaque année de la maladie.

Cancer de la prostate devient résistant aux médicaments anti-androgène lorsque les cellules cancéreuses commencent à augmenter la production du récepteur aux androgènes, Sawyers dit. Lorsque le niveau de récepteurs aux androgènes sur la surface des cellules atteint un certain niveau, les médicaments que l'origine du cancer supprimé effectivement commencer à stimuler la croissance du cancer.

En raison de cet effet retour de bâton, de nombreux scientifiques se sont demandés si le blocage du récepteur des androgènes est une bonne ligne de conduite. Sawyers et ses collègues, cependant, croient que le blocage du récepteur est essentielle à la réussite du traitement. Ils partirent pour concevoir une nouvelle génération de médicaments qui peuvent bloquer le récepteur des androgènes, sans effets secondaires indésirables, même lorsque les niveaux du récepteur sont élevés.

Les chercheurs de Jung et de laboratoires de scieurs ont fondé leurs conceptions sur un médicament qui se fixe solidement sur le site sur le récepteur des androgènes qui se lie avec la testostérone. Si ce site est bloqué, l'hormone ne peut pas se lier aux cellules de la prostate et de dire le récepteur pour stimuler la croissance. L'utilisation de ce médicament initial comme un échafaudage chimique, les chercheurs ont synthétisé près de 200 versions légèrement différentes du médicament. Ils ont testé chacun dans le laboratoire sur des cellules cancéreuses de la prostate qui avaient été modifiées pour produire des niveaux élevés de récepteur des androgènes.

Ce dépistage donné MDV3100 et RD162, molécules qui se lient étroitement au récepteur des androgènes et ne montrent pas l'effet stimulant du cancer et d'autres courants bicalutamide anti-androgène médicaments. Les molécules sont de bons candidats pour des médicaments, car ils sont facilement absorbés dans le sang lorsqu'elle est prise oralement et ils persistent dans la circulation sanguine. Les chercheurs ont testé l'efficacité des nouveaux médicaments dans des souris avec des tumeurs dérivées de cellules résistantes aux médicaments du cancer de la prostate.

"A notre grande satisfaction, nous avons constaté que ces composés causé retrait très dramatique de tumeurs chez les souris", a déclaré Sawyers. »Tout en traitant ces animaux avec le bicalutamide a produit un effet modeste sur leurs tumeurs, les nouveaux médicaments a causé la tumeur à rétrécir de façon spectaculaire, et chez certains animaux presque complètement."

Sawyers déclaré les nouveaux médicaments se lient assez serré à l'hormone naturelle site de liaison sur les récepteurs androgènes pour éviter la plupart d'entre eux de fonctionnement, même dans les cellules avec des récepteurs aux androgènes nombreuses.

Les études en laboratoire prometteurs conduit Medivation à la licence des médicaments pour le développement commercial.

Medivation a reçu l'autorisation de la FDA pour un essai de phase 3 grandes cliniques de MDV3100 sur environ 1200 patients avec un anti-androgène-résistantes aux maladies. Cette étude permettra d'évaluer l'effet sur MDV3100 survie au cancer et prendra plusieurs années.

Bien que les résultats préliminaires sont prometteurs, Sawyers a déclaré son laboratoire continuera à rechercher de nouvelles améliorations dans la thérapie de drogue pour le cancer de la prostate.

"Il y avait quelques hommes dans le procès initial dans lequel le médicament ne fonctionne pas du tout, et nous voulons savoir pourquoi", at-il dit. "C'est peut-être parce que le médicament n'est pas assez puissant pour vaincre la résistance due à récepteur des androgènes sur-expression. Ou il se peut que les cancers chez ces hommes ne sont pas déterminés par le récepteur des androgènes plus. Aussi, il y avait des hommes qui avaient initialement reçu une prestation de la drogue, mais ensuite rechuté, et leur taux de PSA est remonté. Nous voulons comprendre le mécanisme de cette rechute et d'essayer de développer des médicaments qui empêchent que la résistance renouvelé. "

Pendant des années, aucun traitement n'était disponible pour CRPC; récemment paclitaxel - un médicament cytotoxique vivement - a été approuvé.

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