Descoberta da causa genética para cirrose biliar primária

Published on May 27, 2009 at 4:32 PM · 1 Comment

Os pesquisadores descobriram um caminho molecular romance que predispõe os pacientes a desenvolver a cirrose biliar primária, uma doença que afecta principalmente as mulheres e lentamente destrói seus fígados. Cirrose biliar primária não tem causa conhecida.

A descoberta, significativo porque é um primeiro passo para desenvolver um tratamento específicos e uma cura, será publicado na edição de 11 de junho de 2009, do http://content.nejm.org">New England Journal of Medicine .

"Agora que entendemos melhor a base molecular da cirrose biliar primária, podemos procurar formas de fixar especificamente esses elementos", diz Konstantinos Lazaridis, MD , um hepatologista da Clínica Mayo e pesquisador sênior no estudo.

Atualmente, os tratamentos para a cirrose biliar primária pode retardar a progressão da doença, que afeta 1 em cada 2.500 americanos, 90 por cento dos quais são mulheres. No entanto, cerca de metade dos pacientes não respondem a terapia médica. Para alguns pacientes, a cura de transplante hepático do estado. Mas nem todos os pacientes elegíveis para um transplante, e alguns receptores de transplante de experimentar uma recorrência dentro de cinco a 10 anos.

O estudo foi conduzido na Universidade de Toronto usando amostras de sangue coletadas de pacientes em vários centros médicos no Canadá e no campus da Mayo Clinic em Rochester, Minnesota, através de sua biliar primária Cirrose Resource Research Genetic Epidemiology. Este recurso compreende a biospecimens de centenas de pacientes cirrose biliar primária e indivíduos que não têm a doença (controles) - pareados por idade, sexo, raça e estado de residência. Mayo Clinic ea Universidade de Toronto estão entre os maiores centros de tratamento na América do Norte para a cirrose biliar primária.

Da Universidade do Texas MD Anderson Cancer Center, em Houston desde controles históricos e conduziu a análise estatística do estudo.

A conexão genética à cirrose biliar primária tem sido bem estabelecido por estudos anteriores. "De fato, mães, irmãs e filhas da mesma família têm uma tendência significativamente maior de desenvolver a doença em comparação com a população em geral", diz o Dr. Lazaridis.

Para saber mais sobre a causa da doença, os pesquisadores desenharam um estudo de três fases para identificar marcadores genéticos associados com a doença. Na primeira fase, os pesquisadores realizaram um genome-wide análise de associação, comparando os genótipos de 536 pacientes com cirrose biliar primária aos de 1536 pessoas que não têm a doença. Os pesquisadores analisaram mais de 300.000 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), as variações genéticas mais comuns, entre os cerca de 11 milhões conhecido por estar presente no genoma humano.

"Houve diferenças significativas entre os pacientes com cirrose biliar primária e no grupo controle," diz o Dr. Lazaridis. Como resultado, os pesquisadores estreitaram seu foco para 16 SNPs significativamente ligados a cirrose biliar primária.

Em fases dois e três, os pesquisadores realizaram "replicação" e "bem-mapping" estudos para confirmar os resultados iniciais e mais detalhes as variações genéticas mais intimamente ligada à cirrose biliar primária.

Pesquisadores descobriram que as variantes de dois genes, interleucina 12A (IL12A) e interleucina 12RB2 (IL12RB2), foram fortemente associadas com a cirrose biliar primária. Estes dois genes constituem uma via do sistema imunológico. Manipulação terapêutica potencial desta via oferece novas possibilidades para tratamentos mais eficazes destes pacientes, diz o Dr. Lazaridis.

Os pesquisadores também confirmaram que o antígeno leucocitário humano região (HLA) do genoma está ligada a cirrose biliar primária, uma associação que tinham sido identificados em pesquisas anteriores. "Apesar de tanto a região HLA ea via IL12 estão igualmente envolvidos com a suscetibilidade à cirrose biliar primária, HLA é muito complicado para dissecar geneticamente, com múltiplos caminhos", diz o Dr. Lazaridis. "Vai ser difícil para modular com a intenção de tratar, enquanto IL12 é um caminho único e, portanto, mais sensíveis ao tratamento."

A confiabilidade da associação recém-descobertas é muito forte; estatisticamente, há cerca de uma em 10 trillion chance de que o caminho não está ligado a cirrose biliar primária, Dr. Lazaridis observou.

"Essa forte associação é notável, dado que os investigadores começaram por olhar para 300.000 marcadores genéticos em aproximadamente três bilhões de pares de bases que compõem o nosso material genético inteiro", diz ele. "Agulha no palheiro não começa a transmitir o desafio desta pesquisa."

Dr. Lazaridis descreve este achado como o "fim do começo" em aprender mais sobre os fatores predisponentes genética para cirrose biliar primária. O recém-descoberto IL12 caminho não leva em conta todas as instâncias de cirrose biliar primária. Há mais trabalho a ser feito em ligações genéticas adicionais, e exatamente como IL12A IL12RB2 e contribuir para a cirrose biliar primária permanece desconhecida. Mas os pesquisadores têm agora, pela primeira vez, o conhecimento necessário para começar a desenvolver tratamentos específicos e prever melhor resultados para alguns pacientes com cirrose biliar primária.

Read in | English | Español | Français | Deutsch | Português | Italiano | 日本語 | 한국어 | 简体中文 | 繁體中文 | Dansk | Nederlands | Filipino | Русский | Svenska | Polski