Pagpili sa pagitan ng EGFR panterapeutika mga pagpipilian sa metastatic colorectal kanser

Aral ukol sa epidemya ng colorectal kanser

Colorectal cancer (CRC) ay ang ikatlong pinaka-karaniwang kanser sa mga kalalakihan at kababaihan sa USA, na may isang bagong pagsusuri ay ginawa sa bawat 3.5 minuto at isang nauugnay na ^kamatayan sa bawat 9 minuto 1.

Ang saklaw ng CRC sa USA noong 2002 ay 169 000, at inaasahang sa tumaas sa tungkol sa 196,000 sa pamamagitan ng 2018. ² CRC ay relatibong bihirang sa batang tao (1:1406 sa ilalim ng edad ng 39 taon), na may saklaw ng tumataas nang masakit pagkatapos sa edad na 40 taon (1:123 may edad na 40-59 na taon), at magiging mas mataas pa rin pagkatapos ng edad 60 taon (1:73 kasama ang mga may edad na 60-69 na taon; 1:21 kasama ng mga may edad ^na higit sa 70 taon). 3

Kung masuri maaga, gayunpaman, CRC ay potensyal na nalulunasan, na nagpapahintulot sa ilang mga pasyente na gumawa ng isang buong pagbawi ^. 4 Ang 5-taon na rate ng pagkakamatay ay tinatayang 40%, ngunit ang kaligtasan mapabuti ang malaki kung kanser ay masuri ^bago ito ay metastasized 1. kasamaang palad, maraming mga pasyente madalas lamang maging tanda sa sandaling ang sakit ay advanced at metastatic ^{. 5 ,} 6

Colorectal kanser metastases ay nakakaapekto sa tinatayang 50% ng mga pasyente sa CRC. ⁷ Sila ay maaaring kasalukuyan alinman sa panahon ng pagsusuri (kasabay) o pagkatapos (metasynchronous) at pagtitistis ay nag-aalok lamang ang mga potensyal na para sa lunas sa mga pasyente .

Hanggang sa 90% ng mga pasyente sa metastases ay simula non-resectable; ⁷ gayunpaman, ang mga advances sa mga neoadjuvant therapies pinalawak na ang mga potensyal na para mapalitan ang ilang mga pasyente sa resectable katayuan, kaya ang pagtaas sa proporsyon ng mga pasyente upang makamit ^ang pang-matagalang kaligtasan. 7

Target na therapies para sa metastatic CRC

Ukol sa balat paglago kadahilanan receptor (EGFR) ay isang transmembrane glycoprotein na, kapag stimulated, nagpapataas baga paglaganap ng cell, pagsalakay, at migration, at ang pagbabawal ng apoptosis (programmed cell kamatayan). Protina na ito ay nakita sa isang iba't ibang mga cancers at ang overexpression nito ay maaaring maging isang kadahilanan para sa ^{mahihirap pagbabala .} 8, 9 Isang dahilan kung bakit EGFR ay tulad ng isang kaakit-akit site para sa pamamagitan na ito ay kasalukuyan sa 3-10% ng mga solid tumors. ¹⁰

Upang petsa, tatlong target sa mga ahente ay inaprubahan ng ang US Pagkain at Drug Administration para sa paggamot ng metastatic CRC (mCRC):

• Avastin ^® (bevacizumab; Genentech / Roche)
• Erbitux ^® (cetuximab; ImClone Systems Inc / Bristol-Myers Squibb / Merck Serono,
• Vectibix ^® (panitumumab; Amgen).

Ang nagta-target ^ng Avastin ® vascular endothelial paglago kadahilanan receptor (EGFR) Isang ligand, habang ^sa parehong Erbitux ^® at Vectibix ® EGFR ng target sa pamamagitan ng pagharang ng mga pathways ng signal sa lamad cell.

Clinical birtud ng antagonists EGFR

Erbitux ^® - isang chimeric mouse-tao monoclonal antibody (MAb) - ay ang unang anti-EGFR MAb naaprubahan para sa klinikal na paggamit sa mga pasyente sa mCRC . Ito ay ay sinusuri lalo na sa kumbinasyon sa chemotherapy, ^{11 , 12} ngunit din bilang monotherapy. ^{11 , 13 , 14}

"Para sa mga gamot na may isang katulad na mekanismo ng pagkilos, unang-to-market katayuan ay may kasaysayan ay ang pinakamahalagang kadahilanan pagtukoy ng komersyal na tagumpay "

Vectibix ® - isang ganap na tao MAb - ay ipinapakita ng espiritu bilang monotherapy sa mga pasyente sa mCRC lumalaban sa ^chemotherapy . 15 Patuloy na kumbinasyon ng chemotherapy mga pagsubok sa mga naunang mga linya ng paggamot na ang pag-katanggap-tanggap na pansamantalang data ng kaligtasan.

Monotherapy sa ang antagonists EGFR

Parehong Erbitux ^® at Vectibix ^® ay pinapakita ang katamtaman na espiritu sa dalawang malaking randomized pagsubok phase III sa mga pasyente pretreated na may isang flouropyrimidine, oxaliplatin ^{, at irinotecan} . 13, 15 Tugon rate ay ^8% para sa Erbitux ® at ^10% para sa mga Vectibix ® kapag inihambing sa mga pinakamahusay na supportive aalaga (BSC) ^{13 , 15} Ang isang makabuluhang pagpapabuti sa pagpapatuloy-libreng kaligtasan (PFS) ay makikita sa parehong Erbitux ^® (risko ratio [oras]: 0.68, 95% confidence interval [CI]: 0.57-0.80, p <.001 ) at Vectibix ^® (oras: 0.54, 95% CI: 0.44-0.66, p <.0001).

Noong 2007, ang mga bagong data na lumitaw ^nagpapakita na Erbitux ® monotherapy pinabuting pangkalahatang kaligtasan (OS) sa 6.1 na buwan kumpara sa 4.6 na buwan sa ^mga pasyente na ginagamot sa BSC. 13 Ito ay pa rin itinuturing na isang mahalagang ^{differentiator} sa pagitan ng dalawang MAbs EGFR, ng Vectibix ® ay inaprubahan ng lamang na nagpapakita ng isang limitadong pagpapabuti sa PFS kumpara sa BSC.

Mayroon pa rin ang mga kasalukuyang walang data na nagpapakita ^na ang Vectibix ® ay nag-aalok ng anumang mga istatistika ng makabuluhang pagpapabuti sa kaligtasan. Ang kakulangan na ito ng epekto sa OS kaugnayan sa BSC ay ^{nagmumungkahi} na Vectibix ® ay hindi bilang ^malakas bilang Erbitux ®, ang isang pagpuna na malamang na patuloy na gaganapin sa mga clinicians at isa na ay malamang pinaghigpitan ang pagtanggap at ^kasunod na katalinuhan ng ^Vectibix ® kumpara sa Erbitux ® sa clinical practice.

Ang clinical pag-unlad ng timeline ng parehong gamot, at ang makabuluhang bentahe ng data ^ng Erbitux ® sa paglipas ^ng Vectibix ®, ay maaaring graphically isinalarawan ng kani-kanilang mga benta na forecast sa susunod na 5 taon tulad ng ipinapakita sa Figure sa ibaba.

Figure: US benta pagtataya para sa ^Erbitux ® at ^Vectibix ® ($ m), 2009-15 . Source: Datamonitor

Kumbinasyon therapy: EGFR mga antagonists sa chemotherapy

Erbitux ^®

Ang mahaba trial ¹² ay nagpakita na ^ang Erbitux ® sa kumbinasyon sa irinotecan ay makabuluhang mas mahusay kaysa sa irinotecan nag-iisa sa mga tuntunin ng PFS (4 vs 2.6 na buwan; oras: .692, 95% CI: .617-0.776, p ≤ 0.0001) at tugon rate ( 16.4% vs 4.2%, p <.0001).

Noong 2007, ang data mula sa ang pag-aaral ^ng kristal 16 ay iniharap sa Amerikano Society ng clinical pulong Oncology (ASCO ). Mga ipinapakita ng isang pagpapabuti sa PFS sa unang-line na paggamot ng mCRC.

Erbitux ^® nakilala ang lahat endpoints ng pag-aaral sa pamamagitan ng pagpapabuti ng PFS mula sa 8,0 upang 8,9 buwan (p = .036), at pangkalahatang tugon mula sa 38.7% sa 46.9% (p = .005), at pagbabawas ng panganib ng sakit pagpapatuloy sa pamamagitan ng 15%.

Sa isang pagsusuri ng kristal at mga pag-aaral ng OPUS, ang karagdagan ^ng Erbitux ® sa ang unang-line na setting sa FOLFIRI (leucovorin, 5-flourouracil, irinotecan) at FOLFOX (leucovorin, 5-flourouracil, oxaliplatin) chemotherapy, ayon sa pagkakabanggit, ay ipapakita sa makabuluhang mapabuti ang pangkalahatang tugon, PFS at OS na kumpara sa chemotherapy nag- ^iisa . 17

Bukod dito, sa kristal pag-aaral, ang mga pasyente sa ligaw-type gene KRAS nagpakita ng isang makabuluhang pagpapabuti sa PFS sa kumbinasyon therapy kumpara sa FOLFIRI nag-iisa. Para sa lahat ng endpoints espiritu, kabilang ang kaligtasan ng buhay, KRAS katayuan ay nakumpirma bilang isang tagahula ng kinalabasan ng paggamot sa mga pasyente sa mCRC pagtanggap ^ng unang-line Erbitux ® at FOLFIRI. Palatandaan pag-aaral na ito ay ang unang upang maitaguyod ang konsepto ng personalized na therapy bilang clinically makabuluhang sa paggamot ng mCRC.

Sa isa pang pag-aaral sa pamamagitan ng Moosman ^{et al,} 18 Erbitux ® ay ipinapakita na rin disimulado at mabisa sa kumbinasyon sa parehong mga XELIRI at XELOX sa mga pasyente sa mCRC.

Vectibix ^®

Ang Punong trial ¹⁹ sinusuri ang espiritu at kaligtasan ng Vectibix ^® kumbinasyon sa FOLFOX4 kumpara FOLFOX4 nag-iisa bilang unang-line na paggamot ng mCRC sa pamamagitan ng tumor ang mga KRAS katayuan. Kumbinasyon therapy ay ipinapakita sa mga makabuluhang mas mahusay kaysa sa FOLFOX4 nag-iisa sa mga tuntunin ng PFS (panggitna: 9.6 vs 8.0 na buwan; or 0.80, 95% CI: 0.66-0.97, p = .02), ay isang di-makabuluhang pagtaas sa OS din na sinusunod para sa therapy ng kumbinasyon kumpara sa FOLFOX4 nag-iisa (panggitna 23.9 vs 19.7 buwan, or 0.83, 95% CI: 0.67-1.02, p = .072) .

Sa isang pag-aaral sa pamamagitan ng Metges et ^al , ²⁰ Vectibix ® ay ibinigay sa mga 32 pasyente na hindi ^tumugon sa Erbitux ®, sa isang klinikal na benepisyo na sinusunod sa 72.7% ng mga pasyente (tugon rate: 54.5%), na ^Matindi ang nagmumungkahi na Vectibix ® ay maaaring mas epektibo sa mga pasyente na dati Nabigo ^ang Erbitux ® therapy.

Ang palatandaan ng paggamot pagtutol ay sinusunod sa maraming panterapeutika mga approach sa paggamot ng kanser at ang data na ito ^ay nagmumungkahi na ang Vectibix ® ay magiging pinakamahusay na nakalaan para sa ^mga pasyente na ay lumalaban sa Erbitux ® paggamot; yan sa third-line na setting.

Bilang Vectibix ^® ay lisensiyado bilang isang monotherapy, ito ay pumipigil ng mga physicians mula sa paggamit nito sa kumbinasyon sa chemotherapy, na kung saan ay ang ginustong pagpipilian sa paggamot sa third-line setting.

---

"Hindi ko makita ang marami ng point sa paggamit ng ^Vectibix ® ... Kung sa tingin mo sa hakbang na ito na ang mga pasyente ay pa rin magkasya sapat na para sa ilang mga paggamot, pagkatapos ay karaniwang ang mga ito ay akma para sa ilang ^chemotherapy sa Erbitux ®. Samakatuwid, ako h Ave hindi ginagamit panitumumab monotherapy sa anumang ng mga pasyente . "

US key opinyon lider

---

Bilang ay makikita mula sa mga buod, ang halaga ng Erbitux ^® data ay malayo mas malawak kaysa sa para sa ^Vectibix ®, sa mga tuntunin ng mga numero ng pasyente, panterapeutika karanasan, at klinikal kinalabasan. At ito ay direktang makikita sa oncologists 'prescribing pag-uugali, gaya ng ipinaliwanag mamaya sa artikulong ito.

---

"Erbitux ^® ay mas maaga sa merkado at doon ay mas mahusay na pag-aaral. Wala pa akong nakikitang anumang data na ang isa ay mas mahusay kaysa sa sa iba pang, kaya samakatuwid ako pagpunta sa pumunta sa pamamagitan ng dami ng data ^para sa Erbitux ®. "

US klinikal na oncologist

---

Kaligtasan ng mga isyu sa antibodies EGFR

Mga pasyente ay ginagamot ^sa Erbitux ® ^o Vectibix ® ulat ng katulad salungat na mga kaganapan sa mga kamag- ^{anak at katumbas} na dalas. 13, 15 ^{Hypomagnesemia} ay relatibong karaniwan sa Erbitux ® ^(48%) at Vectibix ® (39%). Pagbubuhos reaksyon ay nagaganap sa parehong ^Erbitux ® at ^{Vectibix ® 22 ,} 23

Sa isang post hoc pooled pagtatasa ng kristal ang phase III at phase II Mabel pag-aaral, ang pagbubuhos-kaugnay na mga reaksyon ay nabawasan sa 1% kapag antihistamines at corticosteroids ay ^ginamit prophylactically. 24 Sa mga tuntunin ng kalubhaan, ang grado na 3-4 skin reaksyon ay mas karaniwang sa Vectibix ^® (16%) kumpara sa Erbitux ^® (12%).

Mula sa isang pananaw ng mekanismo, EGFR pigil ay karaniwan na-trigger sa mga reaksyon ng balat (karaniwang talampakan ng paa at planar site), gayunpaman, ang mga ito ay inaasahan at tatanggapin bilang 'normal' sa kanilang mga karaniwang mababa grade sa pamamagitan ng mga oncologists at mga pasyente.

Mga pasyente pagkuha ng parehong mga ahente ay iniulat pagkapagod, pagduduwal, at pagsusuka, na may saklaw ng bahagyang mas mataas ^sa Erbitux ®.

Ito ay iminungkahi na Vectibix ^®, ang isang ganap na tao MAb, ay maaaring magkaroon ng isang menor de edad potensyal na ^kalamangan sa Erbitux ®: huli ay isang chimeric MAb at sa teorya ng mas mataas na potensyal na maging sanhi ng isang malubhang ^{allergy tugon sa} panahon ng pagbubuhos 21 - 23 Gayunpaman, na ito ay walang mahalagang batayan sa clinical setting na 'totoong mundo' at samakatuwid ay bale-wala na alalahanin sa oncologists. Anuman, ang panganib ng anumang allergic na reaksyon ay maaaring lubhang minimize sa pamamagitan ng pamamahala ng acetaminophen at isang antihistamine bago sa pagbubuhos ^{ng Erbitux ® 22 ,} 24 na ito simpleng preventative masukat negates anumang pinaghihinalaang pakinabang na ibinigay sa ^{pamamagitan ng Vectibix ®} 22, 25

---

"Hindi ko ay may posibilidad na gamitin ang ^Vectibix ® dahil mayroong ay walang data na ito sa kumbinasyon sa chemotherapy [bilang doon ay para ^sa Erbitux ® ]. Kaya, ang tanging oras Gusto ko gamitin ang ^Vectibix ® ay sa mga pasyente na isang reaksyon ^sa Erbitux ® . "

US key opinyon lider

---

Prescribing pattern sa USA

Sa USA, Erbitux ^® ay mas malawak na ginamit sa Vectibix ^®. Ayon sa isang 2010 surveyconducted sa ASCO Gastrointestinal Cancer panayam sa 108 respondents (102 oncologists, 6 oncology nars), may mga ilang mga malinaw differentiating kadahilanan na maaaring makuha mula sa ang mga sagot sa kani paggamit ^ng Erbitux ® ^at Vectibix ®.

Namamayani mga dahilan Binanggit para sa paggamit ^ng Erbitux ® ^(vs Vectibix ®) ay maaaring ipinapakita sa Figure sa ibaba: