El regulador Dominante del revelado de la célula gorda puede proporcionar a una meta para las drogas de la obesidad y de la diabetes

Published on April 8, 2011 at 11:09 AM · No Comments

El descubrimiento puede apuntar la manera a las nuevas drogas de la obesidad y de la diabetes

La Nueva investigación de los científicos en el The Scripps Research Institute y las instituciones de colaboración ha determinado un regulador dominante del revelado de la célula gorda que puede proporcionar a una meta para las drogas de la obesidad y de la diabetes.

En un papel publicado en la última aplicación el Metabolismo de la Célula, los científicos describen una proteína llamada TLE3 que actúe como interruptor doble para girar las señales que estimulan la formación de la célula gorda y apague los que guarden las células gordas de convertirse. TLE3 trabaja en colaboración con una proteína que sea ya la meta de varias drogas de la diabetes, pero su uso ha sido plagado por efectos secundarios serios.

“Hay definitivamente una necesidad de metas alternativas de la droga,” dijo al Profesor Adjunto Enrique Sáez, que de la Investigación de Scripps llevó el estudio con Profesor Peter Tontonoz del Howard Hughes Medical Institute y de la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA). “Nuestra meta es entender cómo las células gordas forman de modo que poder desarrollar mejores tratamientos para la obesidad y los desordenes relacionados.”

Grasa: el Bueno y Malo

En cultura de hoy, la grasa tiene una reputación mala pero no se alinea todo. El tejido (gordo) Adiposo salva exceso de sustancias grasas, llamadas los lípidos, obtenidos de la dieta para evitar que acumulen en otros tejidos, tales como hígado y músculo, donde estropearían. El tejido Gordo también produce las hormonas que ayudan a controlar el equilibrio de la insulina en la sangre y a regular la producción y consumo de la energía.

Pero en algunas condiciones, por ejemplo en obesidad, el tejido adiposo funciona no más como ella deba. “Cuando tenemos demasiado grasa, tiende a llegar a ser disfuncional,” dijo a Sáez. “Que es cuando usted se ejecuta en problemas como resistencia a la insulina y diabetes.”

Una manera de combate tales problemas es generar las células gordas sanas adicionales y mejorar el funcionamiento las existencias.

Fabricación de Células Más Gordas

Como todas las células en el cuerpo, las células gordas, o los adipocytes, se presentan de las células madres, se induce que distingan en adipocytes completo maduros por caminos de las señales pasajeras a partir de una molécula al siguiente.

La actividad de una proteína llamó juegos proliferator-activados peroxisome de la gamma del receptor (o PPARγ para corto) un papel fundamental en los caminos que activaban requeridos para que los adipocytes formen y funcionen. “PPARγ es interesante porque sí mismo es activado por los lípidos,” dijo a Sáez. “Cuando exceso de los lípidos están presentes en el cuerpo, los lípidos giran PPARγ de modo que estimule la formación de células más gordas para tratar de estos lípidos.”

En cambio, otro camino, regulado por las proteínas en una familia llamó Wnt, ciega la diferenciación del adipocyte, así que necesita ser apagado para los adipocytes al formulario.

Un Regulador Doble de la Diferenciación

Para encontrar a jugadores adicionales en la formación del adipocyte, Sáez, Tontonoz, y los colegas indujeron las células que crecían en un plato para distinguir en adipocytes. Los científicos entonces probaron individualmente la capacidad de 18.000 genes de aumentar la conversión de células no diferenciadas en adipocytes completo de funcionamiento, buscando los genes que pudieron desempeñar un papel en este proceso.

De esta manera, determinaron el gen que codificaba la proteína TLE3, que había sido conectada nunca antes al revelado gordo.

Sáez, Tontonoz, y los colegas descubrieron que PPARγ gira la producción de TLE3. TLE3 después forma un complejo con PPARγ y le ayuda para girar otros genes y caminos necesarios para la formación del adipocyte.

Además, TLE3 apaga la transmisión de señales de Wnt. “Éste es cómo Wnt consigue apagado para permitir que ocurra la diferenciación,” dijo a Sáez. “TLE3 tiene una función doble: es un regulador positivo para PPARγ y un regulador negativo para Wnt.”

Metas Nuevas de la Droga de la Diabetes

Una clase de las drogas introducidas en los años 90 para tratar la diabetes, los thiazolidinediones, actúa estimulando la actividad de PPARγ. Pero estas drogas están lejos de óptimo. Recientemente uno de ellas, rosiglitazone (Avandia), fue puesto bajo venta de restricciones en los Estados Unidos y el formulario aislado el mercado en Europa debido al riesgo creciente de acciones cardiovasculares. Se piensa que los efectos secundarios de thiazolidinediones son debido a la activación de PPARγ en tejidos con excepción de la grasa.

Para probar si TLE3 pudo proporcionar a una meta alternativa para las drogas de la diabetes, Sáez y Tontonoz dirigieron los ratones que producen cantidades alto-que-normales de TLE3 humano en tejido adiposo y después introdujeron a ratones una dieta de alto grado en grasas. Este tipo de dieta produce resistencia a la insulina y cambia Normalmente en la regla de la glucosa, ambos factores de riesgo para la diabetes. Pero los ratones dirigidos eran insulina-más sensibles y tenían mejor metabolismo de la glucosa que los ratones regulares introdujeron la dieta de alto grado en grasas.

“Éstos son los mismos resultados que usted conseguiría si usted estimula PPARγ,” dijo a Sáez. “En teoría usted podría aumentar Tan la actividad TLE3 para mejorar la función del tejido adiposo y para mejorar los síntomas de la diabetes.”

El primer autor del papel “TLE3 es una doble-función que el coregulator transcriptivo del adipogenesis” es Claudio J. Villanueva del Howard Hughes Medical Institute. Además de Sáez, Tontonoz, y Villanueva, co-autores del papel incluyen Hironori Waki, Kevin Wroblewski, Rima Boyadjian, y el Lirio C. Chao del Howard Hughes Medical Institute; Cristina Godio y Wen-Ling Chou de la Investigación de Scripps; Andrea Hevener del UCLA; Ronni Nielsen y Susana Mandrup en la Universidad de Dinamarca Meridional; y Leo Vargas y Cristiano Schmedt del Instituto de la Genómica del Asiento de Investigación de Novartis. Vea http://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131%2811%2900087-8.

Fuente: Instituto de Investigación de Scripps

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