Esclarecendo o flexível, a natureza inconstante do RNA, os pesquisadores na Universidade Do Michigan e o University Of California, Irvine desenvolveram uma maneira nova de procurarar pelas drogas que visam esta molécula importante. Seu trabalho aparece na introdução do 26 de junho da Biologia do Produto Químico da Natureza.
Uma Vez provavelmente um portador passivo da informação genética, RNA é compreendido agora para executar um número outros de papéis vitais na pilha, e seu mau funcionamento pode conduzir à doença. A molécula versátil igualmente é essencial aos retroviruses tais como o VIH, que não têm nenhum ADN e pelo contrário confiam no RNA ao transporte e executam instruções genéticas para tudo que o vírus precisa de invadir e sequestrar seu anfitrião. Enquanto liga cada vez mais à doença são descobertos, a procura para drogas que o RNA do alvo está intensificando.
Procurarar por tais drogas não é uma coisa fàcil, contudo. A Maioria de ferramentas de hoje da droga-caça são projectadas encontrar as moléculas pequenas que ligam aos alvos da proteína, mas o RNA não é uma proteína, e difere das proteínas em muitas características chaves. “Tão há uma necessidade de crescimento para as tecnologias da alto-produção que podem identificar os compostos que ligam o RNA,” disseram Hashim M. Al-Hashimi, Robert L. Kuczkowski Professor da Química e Professor da Biofísica no U-M.
O al-Hashimi e os colegas de trabalho adaptaram uma técnica computacional existente para virtualmente selecionar bibliotecas de moléculas pequenas para determinar suas capacidades RNA-obrigatórias. Nesta aproximação, a forma de uma molécula do alvo é determinada primeiramente pelo cristalografia do Raio X ou pela espectroscopia NMR; em seguida, os pesquisadores executam simulações computorizadas para computar como várias moléculas pequenas boas---drogas potenciais, por exemplo---aninhar-se em e ligue-se à estrutura de alvo. O RNA apresenta um desafio principal a esta metodologia porque não tem apenas uma configuração; é uma molécula flexível, e segundo que molécula pequena ligue, pode supr formas vastamente diferentes.
Uma vez pensou-se que os encontros com forma do RNA realmente causado das moléculas da droga mudam, e que era impossível prever que forma um RNA adotaria em cima da ligação a uma molécula pequena dada. Contudo, em uma pesquisa mais adiantada, a equipe do Al-Hashimi's desafiou este conceito convencional do “induzir-ajuste” mostrando que o RNA, no seus próprios, pode dançar com as várias formas que adota quando encadernado às drogas diferentes. A equipe descobriu que cada molécula da droga simplesmente “espera” pelo RNA para morph em sua forma preferida e trava então nela.
Os trabalhos anteriores dos pesquisadores envolveram criar “nano-filmes” do RNA essa captação esta dança de mudanças da forma. Neste estudo novo, os pesquisadores congelaram “quadros individuais” dos nano-filmes, cada exibição o RNA em uma conformação diferente, e sujeitaram cada um deles à selecção virtual. Para testar o método “no mundo real,” tentaram-no primeiramente nos compostos já conhecidos para ligar uma molécula particular do RNA de ALCATRÃO chamado VIH.
“Nós mostramos que virtualmente selecionando instantâneos múltiplos do ALCATRÃO, nós poderíamos prever a nível útil de precisão como firmemente estes compostos diferentes ligam ao ALCATRÃO,” Al-Hashimi dissemos. “Mas se nós usamos o método convencional e seleccionamos virtualmente uma única estrutura do ALCATRÃO determinada pelo cristalografia do Raio X ou pela espectroscopia NMR, nós não previmos que emperramento destas drogas que nós conhecemos pode ligar o ALCATRÃO.”