研究员开发新的方式搜索核糖核酸药物目标

通过占懒散，核糖核酸的善变的密执安大学的本质，研究员和加州大学，尔湾开发了一个新的方式搜索瞄准此重要分子的药物。 他们的工作出现于本质化学制品生物的 6月 26日问题。

曾经认为是基因信息一个被动承运人，核糖核酸现在了解执行在这个细胞的一定数量的其他重要作用，并且其故障可能导致疾病。 多才多艺的分子也对逆转录酶病毒是重要的例如 HIV，没有脱氧核糖核酸和依靠核糖核酸对运输并且执行一切的基因指令病毒需要侵略和劫持其主机。 当与疾病越来越链接被发现，对药物的搜寻目标核糖核酸增强。

然而搜索这样药物不是一个简单的事情。 大多今天药物狩猎工具被设计查找束缚对蛋白质目标的小的分子，但是核糖核酸不是蛋白质，并且它与在许多关键功能的蛋白质有所不同。 “因此有对可能识别化合物束缚核糖核酸”，说 Hashim M. AlHashimi，化学罗伯特 L. Kuczkowski 生物物理学教授和教授在 UM 的高处理量技术的一种成长必需品。

AlHashimi 和工友适应虚拟筛选小的分子图书馆的一个现有的计算技术确定他们核糖核酸束缚的能力。 在此途径， X-射线结晶学或核磁共振的分光学首先取决于目标分子的形状; 其次，研究员多么恰当运行计算机模拟计算多种小的分子---例如潜在的药物，---紧贴到并且束缚对目标结构。 因为它没有一种配置，核糖核酸存在一个主要挑战对此方法; 它是一个懒散的分子，并且根据哪个小的分子它束缚，它可能假设极大不同的形状。

曾经认为与药物分子实际上导致的核糖核酸的形状的遭遇更改，并且预测是不可能的什么形状核糖核酸将采用在束缚对一个特定小的分子。 然而，在更加早期的研究， AlHashimi's 小组通过向显示质询了此常规 “导致适应”概念核糖核酸可能通过它采用，当被限制对不同的药物的多种形状，独自地，跳舞。 这个小组发现每个药物分子 “等待”核糖核酸变体到其首选形状然后锁上在它上。

研究员的以前的工作介入创建 “纳诺电影”核糖核酸该获取形状更改此舞蹈。 在此新的研究中，研究员冻结了各自的 “框架”从纳诺电影，每个陈列在不同的相应一致的核糖核酸，并且从属于每一个对虚拟审查。 测试在 “现实世界的方法”，他们首先尝试了它在已经已知的化合物束缚从 HIV 告诉的 TAR 的一个特殊核糖核酸分子。

“我们向显示通过虚拟筛选 TAR 多个快照，我们可能预测在准确性的一个有用的级别多么这些不同的化合物紧密地束缚对 TAR”， AlHashimi 说。 “但是，如果我们使用了常规方法和实际上筛选了 X-射线结晶学或核磁共振的分光学取决于的一个唯一 TAR 结构，我们没有能预测我们知道能束缚 TAR 这些药物的捆绑”。

其次，研究员设法使用这个方法发现新的 Tar 瞄准的药物。 他们筛选了大约从 UM 生命科学学院的中心的 51,000 种化合物化工染色体组的。 “从此相对地小的复合图书馆，我们导致识别束缚 TAR 并且阻拦其与其他重要病毒分子的交往的六个新的小的分子”， AlHashimi 说。

什么是更多，六种化合物之一， netilmicin，显示了 TAR 的严格的特选。

“Netilmicin 特别地束缚 TAR，但是没有其他相关 RNAs”，研究生安德鲁 Stelzer 说前。 “我们对这些结果非常满意，因为其中一在核糖核酸被瞄准的药物发现的大挑战是能识别束缚一个特定核糖核酸目标，无需束缚其他 RNAs 的化合物。 netilmicin 的能力特别地束缚 TAR 为此新技术提供概念证明”， Stelzer 说。

进一步实验向显示，为六个潜在的药物分子，这个方法顺利地不仅预计他们将束缚对 TAR，它也显示了---基本级准确性在核糖核酸分子每种药物将束缚。

AlHashimi 然后六名药物候选人移交给大卫 Markovitz，传染病教授在 UM 医学院，在被开化的人力 T 细胞测试他们感染 HIV。 点此实验是看见药物是否将防止 HIV 做复制本身，一个重要步骤在疾病进程中。

“Netilmicin 实际上禁止了 HIV 副本”， Markovitz 说。 “此结果显示出，使用一台核磁共振的分光仪和有些计算机我们可以发现瞄准核糖核酸并且是活跃的在人类细胞的药物”。

除测试化合物之外在现有的分子图书馆，虚拟审查技术可以用于测试未被综合新的化合物的潜在， AlHashimi 说。 “这打开测试的核糖核酸的一个全部的新的边境作为药物目标和查找特别地瞄准它的新的化合物”。

来源： 密执安大学