Intervju som föras vid April Cashin-Garbutt, BA Hons (Cantab) på 4th Juli 2012
Please kunde dig berätta som oss, bet a lite om de olika typerna av celldöd? Vilken typ av celldöd orsakar toxins?
Det finns multipelsorter av celldöd. Celler kan genomgå programmerad celldöd, som är en serie av händelser, som genomgår ett förutsägbart beställer på bestämda tider under utveckling.
Till exempel när dina limbs framkallar, initialt är spetsen av limben den formade något liknande per paddla, då cellerna in - mellan siffrorna dö, och det är vad formar fingrar.
Celldöd som är bekant som apoptosis, kan också aktiveras av toxins, eller chemotherapeutic kommande medel och andra kemikalieer utifrån cellen; eller den kan aktiveras internt, av cellen har när du bedömer dess egna läge och att avgöra det skadadt i något långt, och det som det skulle, är bäst av precis att begå självmord.
Till exempel kan celler, som avkänner att deras DNA är skadad, aktivera det apoptotic programmerar.
Det finns andra typer av celldöd. Till exempel finns det en typ av kallad necrotic celldöd för cellen död. Det finns många skillnader mellan apoptosisen och necrosis, även om dem som är båda resultatet i celldöd.
Necrotic celldöd gäller en olik serie av morfologiska ändringar, som hjälpmedlet per olika serier av händelser uppstår i cellen.
En necrotic celldöd resulterar ofta från den traumatiska skadan av cellen, om till exempel cellen punkteras, eller det finns sträng organelleskada.
Total- finns det många typer av celldöd. Celldödarna kan endera vara välgörande eller skadliga till djur.
Till exempel producerar nervsystemet en vast överskotts av jämförda celler till vad den behöver, så där är beskära för radda som behövs för att få rätten numrerar av celler.
Det finns överlevnad dela upp i faktorer, som produceras, i att begränsa belopp, så endast cellerna som får nog överlevnad dela upp i faktorer går på att bo, och andra dör. Detta är bra för organismen
En Annan typ av celldöd, som kan vara välgörande till djur, händer, om du är utsatt till någon carcinogens eller utstrålning och som orsakar skada DNA till för dina celler'. Några celler kan därefter vara skadada, och några kan ha muterat, som kunde leda till skapelsen av tumors.
Den är välgörande för djur, om dessa celler känner igen att de är skadada och de begår självmord ganska än gå på att bli tumorceller. Detta kunde beskrivas som en bevakningmekanism som förhindrar skadada celler från att snabbt föröka sig.
Även Om celldöd kan vara ett bra ting, kan det också vara ett dåligating. Till exempel kan för mycket celldöd orsaka degenerative sjukdomar, liksom Alzheimers och Parkinsons sjukdom.
Detta är, därför att du behöver ett visst nummer av celler att vara vid liv för att förkroppsliga att fungera riktigt.
Det är viktigt att celldöd regleras stramt, så att du inte får för många eller för lite celler.
Please kunde förklara till oss det processaa av vilka toxins orsakar normalt celldöd?
Toxins framkallar celldöd vid apoptosis. Den nyckel- händelsen uppstår på mitochondriana, som är deproducerande organellesna. Cellerna måste att göra på ett beslut huruvida för att begå celldöd eller inte.
”En toxin” är ett mycket allmänt benämner, det är inte mycket specifik. Vi använder en variation av olika toxins som gör celler att genomgå celldöd.
En, som vi använder gemensamt i labbet, är ethanol. På mycket låg koncentrationsethanol är inte giftligt, men på hög nivå framkallar den celler för att genomgå apoptosis.
Vi använder andra typer av kemikalieer och droger som väl.
Den omgående handlingen av varje toxin eller drog kan är olik.
Till exempel får ska ethanol metabolized in i andra produkter; några av dessa är syrefri-radikaler.
Toxinsna aktiverar ultimately en serie av enzym som kallas caspases, som är de ledar- regulatorerna av liv- och dödbeslut i cellen.
Det finns serier av caspases. Dessa ses till som igångsättare- och bödelcaspases. De är enzym som kan klippa upp andra proteiner.
Klipp upp ett protein kan endera aktivera ett protein eller inaktivera proteinet, beroende av proteinet. Ibland klipper de av en lappa av proteinet som förhindrar den. Detta är vad caspases sig själv är lika: om du klipper dem därefter, aktiverar du faktiskt dem.
Andra proteiner förstörs, när du klipper dem.
Med caspases klyver aktiverar igångsättarecaspasesna och därmed bödelcaspasesna.
Toxinsna kan resultera i caspaseaktiveringen, som därefter uppsättningar av en hel serie av händelser i nucleusen, cytoplasmen av cellen, cytoskeletonen, organellesna och så framåt.
I grunden uppstår en hel serie av händelser downstream av aktiveringen av caspasesna. Dessa ultimately bly- till celldöd.
På vad var pekar den som tänks föregående att toxins för celldöd var tack vare irreversible?
Avkräva pekar av ingen retur är a bet kontroversiellt, och den är antagligen olik i olika celltyper.
Det finns några bekant exempel av celler som kan faktiskt arrestera apoptosis efter caspaseaktivering. Detta är olikt till vad vi har sett, emellertid, som är celler, som är redan avlägsna längs apoptosisbanan, som därefter kan vända om den serie av händelser. De reparerar därefter skadan som har gjorts.
Det finns några intressera biologiska exempel av celler, som har aktiverat caspases, men dör därefter inte. Det finns ett intressant exempel, i spermautveckling för drosophila (fruktfluga).
En sperma endast behöver egentligen dess DNA, som den ska levererar till ägget; dess svan, så att den kan simma; och mitochondria, så att den kan jordbruksprodukterenergi. Den behöver inte mycket annars.
Som drosophilasperma mognar, aktiverar de den apoptotic banan, men de gör den i som mycket långt kontrolleras. De får precis rid av de cytoplasmic konstituenten, som de inte behöver anymore, dem lämnar allt som är annat i goda för att forma. Således genomgår de en partisk apoptosis.
Förutom görar klar några exempelnågot liknande detta, i mest celler, när caspasesna aktiveras, cellerna dör.
Den Caspases aktiveringen var allmänt ansedd en peka av ingen retur. Men vi grundar, att celler inte kunde endast aktivera caspases, men erfar downstream följderna av caspases, yet stilla återställ nästan fullständigt.
Hur påbörjade din forskning, om det tänktes föregående att toxins för celldöd var tack vare irreversible?
Idén påbörjade med endoktors- kamrat i mitt labb, som var en doktorand på tiden i Hong Kong. Han undrade skulle vad händ, om induceren av celldöd togs bort.
Han var nyfiken om hur långt cellerna kunde, för de inte kunde återställa igen.
Idén kom egentligen från hans experimentera i labbet.
Hur gör din forskningshow att celler kan studsa tillbaka efter toxins för att ha tagits bort?
Man ifrågasätter att folket frågar är gjorde din forskningshow att precis några celler fortlevde och inte genomgick apoptosis? Det första tinget är Jag något att säga att det inte är klart fallet, som vi kan dokumentera att mer än 90% av cellerna genomgår detta ganska enhetliga svar en gång som toxinen tas bort.
Det är en inte minoritetescaperbefolkning, utan stora majoriteten av celler i befolkningen som genomgår omsvängningen av händelserna som leder till celldöd.
Det nästa tingfolket styrka frågar är det är huruvida möjligheten för att resultaten faktiskt orsakas av en liten minoritet av celler som växer in i en större befolkning.
Tvinga experiment, som tilltalar detta bekymmer, är enschackningsperiod film av en singelcell, som visar att den hela cellen skrumpnar upp och looknågot liknande som den går att dö; därefter kan du klockan det återställa, när induceren har tagits bort. Cytoplasmen utvidgar tillbaka ut; organellesna reparerar sig; nucleina utvidgar igen och så framåt.
Morphologically kan du klockan det hända. Du kan cellen för klocka en eller en helhet sätta in av 30 celler for example.
Vi kan också visa att resultaten på ett biochemical jämnar. Vi har analyser som ser en cells DNA är huruvida skadada; huruvida har caspasesna aktiverats och så framåt. Vi kan använda denna för att se, hur många celler har återställt.
Har de att fortleva cellerna någon hållbar skada?
Det finns multipelavbrott i cellens DNA, som de genomgår det processaa av apoptosisen. Detta är, därför att enzym, som klyver DNA, aktiveras.
När de startar att återställa, aktiverar de DNA reparerar mekanism. Mest av avbrotten i DNAEN förseglas, och DNA reparerar knipor mest av problemen.
Emellertid i en liten procentsats av cellmutationarna framhärda. Om vi gör en mitotic kromosomspridning, kan vi se att det finns lappar att får sammanfogat tillsammans som inte bör ha och så framåt.
Dessa tydliga chromosomal abnormalities uppstår in omkring 1-2% av att fortleva celler.
Det finns antagligen mer subtil mutationar i ett större belopp av celler.
Vi kan se att funktionellt det finns ett ökande belopp av oncogenic omformning; det är kapaciteten av cellerna att overgrow och det initiala teckenet av omformning in i en tumorcell.
Funktionellt det finns mutationar som orsakar dessa celler för att agera lika cancerceller.
Vilken typ av celler använde du i denna forskning, och gör du funderare som den är tillämpbar för andra typer av celler?
Det finns två publicerade legitimationshandlingar, beskriver man fenomen i cancerceller, och det nyare pappers- beskriver fenomen i ett nummer av olika typer av det normalacellen.
Mest av experimenten i skrivbordsarbetet med en typ av fibroblastcellen fodrar kallade anti-åldern 3T3 celler. Dessa är inte cancerceller, men de har en det normalakaryotype och är ansedda att vara förhållandevis det normalafibroblasts. Även Om de växer i kulturer, så, dem inte perfekt är det normala!
Vi sågar också resultaten i primära celler, som är celler som härledas omgående från ett djur. Till exempel är primära leverceller var du tar en mus lever och växer dess celler. Dessa är klart det normalaceller, som de härledas direkt från djur.
Vi sågar det processaa i macrophages, som är blodcelltyper och i celler som härledas från hjärtan. Sistnämnden är en mycket intressant observation, som vi ser att potentiellt en negationföljd av detta processaa som cellerna, som kommer ut ur återställningen kan ha mutationar och styrka att bli cancerous.
Detta processaa antagligen evolved för att vara välgörande till en organism. Detta mycket starkt som ska för att fortleva, kan vara användbart i celler som är svåra att byta ut.
Till exempel själv-förnyar några av cellerna inte, liksom neuronsna i den vuxna hjärnan, cellerna i hjärtan och så framåt. Dessa celler är mycket svåra för att en organism ska att byta ut.
Och så, kanske finns denna mycket robustt överlevnadmekanism för att skydda celler, och silkespapper från permanent skada en övergående exponering till något bjöd tack vare som, liksom en toxin eller kemiskt. Den verkar för att göra avkänning att den är bättre för att non-förnybara celler ska vara vid liv, om även de är, bet a lite skadadt, ganska än att vara dött.
Forskningen ut på celler i möss och, bars tjaller du funderare det ska hållen som var riktig för människaceller?
Vi har observerat det processaa i en typ av människacellen: dessa är en mycket berömd människa som den cervical cancercellen fodrar kallade HeLa celler.
Vi inte har för närvarande observerat den i det normalamänniskaceller, som dessa är mer hård att få hållen av. Emellertid tjaller observationerna i HeLa celler tillsammans med celler i möss och gör oss optimistiska som den att ska också uppstår i det normalamänniskaceller.
I unpublished data har vi också sett det processaa hända i fruktflugaceller. Total- är vi funderare, att det är antagligen en processaa mycket grund och thus, mycket rimliga att bevaras i människaceller.
Gynnar Vilken potentiella läkarundersökning kunde uppstå som ett resultat av denna kunskap?
Denna är den mest spännande delen, som vi funderare som implikationerna ska, är mycket brett ne.
Om vi kan belysa mekanismen som celler fortlever vid denna övergående exponering till ett giftligt medel, då kan vi föreställa att två väg att vi kunde härleda en läkarundersökning gynna.
Om vi framkallade droger som förhöjde den processaa överlevnaden, kunde vi framkalla väg att avvara neurons i degenerative sjukdomar. Detta kunde sakta, stopp eller även arrestera fortgången av sjukdomar liksom Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons sjukdom och så framåt.
Det kunde också finnas medicinskt gynnar för cancerterapier.
Under det normalabehandling för cancer använder vi kemoterapi som framkallar apoptosis. Problemet är oss måste att ge kemoterapin då tar den bort, som vi inte önskar uppehället som fortlöpande ger den, som den är giftlig. Detta hjälpmedel att några av cellerna kan genomgå detta processaa av att vända om apoptosis.
Om vi förstod mekanismen av denna omsvängningsbrunn nog, kan vi vara kompetent att framkalla den extra läkarbehandlingen att skulle förhindra cellöverlevnadmekanismen under kemoterapi.
Vi är mycket upphetsada att förfölja denna forskning och att belysa mekanismen som vi kan därefter exploatera för att framkalla ny väg för att behandla degenerative sjukdomar och cancer.
Vilken framtid planerar du har för forskning i denna sätter in?
Det finns många saker som vi skulle något liknande för att göra.
Först allra, har forskningen som vi har gjort, så långt alla gjorts utanför djur i kulturer; en av våra högsta prioritet är därför att avkänna celldödomsvängningen som är processaa, som vi har namngett anastasisen, i en bosatt organism.
Vi är roterande till fruktflugan för denna, som vi har mycket avancerat genetiskt bearbetar för denna organism.
Problemet med denna forskning är att celler som har genomgått anastasislook celler för en lottnågot liknandedet normala! Således är har det hårt att berätta huruvida dem varit till och med detta processaa i deras historia eller inte.
Levande avbilda som är det kan du, göra i kulturmaträtten, var du klockan cellerna genomgår det processaa, är mycket mer hård att göra insida av ett djur.
Långt går vi att se denna gäller att markera celler så att dem som permanent är uttryckliga det gröna fluorescerande proteinet (GFP).
Vi har gjort denna så långt i fruktflugan, framkallar vi också den samma typen av bearbetar för musen, och vi har sparat ett preliminärt patent på det att närma sig.
Förutom att avkänna dessa händelser i bosatt djur, är det också viktigt att vi belyser mekanismen av det processaa.
Vi har en bra huvudstart på detta, som uttryckt allra generna i fruktflugan har undersökts, så vi kan se vilka går upp och vilka går besegrar under det processaa. Vi kan också se vilken tid pekar dessa händelser uppstår.
Vi är för närvarande i det processaa av analysering av alla dessa data för att bestämma vilka banor aktiveras och vilka inactivateds. Dessa går att vara det molekylärt uppsätta som mål för de medicinska terapierna.
Var kan folket finna mer information på denna forskning?
De kan finna mer information i vårt publicerade pappers-: http://www.molbiolcell.org/content/early/2012/04/23/mbc.E11-11-0926
Om Professorn Denise Montell
Denise är en Professor, och Direktören av det Doktorand- Programet i Biologisk Kemi på Den Johns Hopkins Universitetar Skolar av Medicin.
Hon startade av henne karriär, genom att tjäna en B.A.-grad med heder i Biochemsistry och CellBiologi från Universitetar av Kalifornien i 1983. Därefter avslutade hon henne Ph.D i Neurosciences på Stanford-Universiteten i 1988, under vägledningen av Dr. Corey Husfader.
Hon bar ut postdoctoral arbete med Dr. Allan Spradling på den Carnegie Institutionen av Washington. Hon som är rörd till en vilde ”, Bemannar Bundsförvanten” placerar på Carnegien i 1990.
Från 1992 har hon varit en fakultetmedlem i Avdelningen av Biologisk Kemi på Johnset Hopkins som Universitetar Skolar av Medicin.