Barns för St. Jude studien för Sjukhuset för Forskning visar hur sammansättningar som blockerar en enzymuniversal till alla influensavirus kan låta utveckling av nya antiviral droger som undviker också problemet av drogmotstånd
Forskare på St. Jude som Barns ForskningSjukhuset har anmält, specificerar av hur bestämda droger kan exakt uppsätta som mål och förhindra ett enzym som är nödvändigt för influensavirus'nas replication. Kräv det samma fungera enzymet, forskare tror deras rön ska avkastningdroger Sedan allt anstränger av viruset, som kan ny fest anstränger effektivt av viruset, som kan vara resistent till antiviral behandlingar för strömmen.
När De är nytt, anstränger av influensa dyker upp, det kan ta många månader för att ett vaccin framkallas. Experter angå som uppkomsten av något högt virulent anstränger kunde resultera i stort antal av folk som är hospitalizeds, och om anstränga är eller blir resistent till strömbehandlingar, få effekt kunde vara katastrofal. Forskare rön kan leda till kapaciteten att framkalla droger att inte endast festinfluensa men hindrar kapaciteten av viruset att framkalla drogmotstånd. Studien visas i Augusti 2 utfärdar direktanslutet av PLoS Pathogens.
Testade droger för St. som Jude forskare siktas på att blockera ettämna enzymkomplex som kallas en polymerase som produceras av influensaviruset. Denna polymerase producerar kopierar av den virus- genom under replication. Den monterar också molekylar som kallas budbärare RNA (mRNA) som kodifierar för virus- proteiner som, viruset behöver att kapa cellens maskineri för att göra det jordbruksprodukter mer virus.
Drogerna, som testade utredare uppsätta som mål ettklipp enzym, kallade en endonuclease som är en nyckel- subunit av polymerasekomplex. Endonucleasen möjliggör viruset för att förställa dess budbärareRNA, så den ska inkorporeras in i cellens detdanande maskineriet. Detta som maskerar, består av klipp av ifrån varandra cell- mRNA, men behålla en segmentera kallade ”ett lock” som cellens maskineri använder för att identifiera dess mRNA. Polymerasen fäster därefter detta lock till dess egna mRNA.
”Gör Inhibitors av det skulle polymerasekomplex utmärkta drogkandidater,”, sade Stephen Vit, DPhil., stolen av den Strukturella Biologiavdelningen för St. Jude och studie höga författare. ”Är Det en goda uppsätta som mål, därför att dessa polymerases är samma över många anstränger i grunden, och också, därför att viruset behöver absolut, polymerasen som ska göras, kopierar av honom. Polymerasen har inte mycket många likheter till andra polymerases i celler, så den bör vara ganska specifik för influensapolymerasen.”,
Vid kontrast, sade Vit, har virus framkallat klart motstånd till antiviral droger för närvarande på marknadsföra, därför att de uppsätta som mål virus- proteiner som en virus kan klart förändra, utan att kompromissa dess viability.
I studien drog forskarna på föregående forskning som hade kartlagt det molekylärt strukturerar av endonucleasen, som avslöjde dess aktivplats. Denna är regionen som den kemiska reaktionen av klipp ifrån varandra av mRNA-molekylar uppstår i. Att testa sammansättningarna, iscensatte forskarna för St. Jude en version av endonucleasen som planlades för att möjliggöra dem klart för att bestämma huruvida det sammansättningar skulle kvarteret som aktivet placerar.
De testade hämning av aktivplatsen vid sex bekant sammansättningar eller förutsade till kvarteret aktivplatsen. Tre av sammansättningarna hade framkallats tidigare av Merck som virus- inhibitors, och, även om de hade någon effektivitet, härskade deras rekvisita dem ut som drogkandidater. Tre andra sammansättningar som förutsades till kvarteret platsen, synthesized i laboratoriumet av studieco-författare Thomas Webb, Ph.D., en medlem av den Kemiska Biologi- och Terapiavdelningen på St. Jude. Som en bas för sammansättningarna konstruerade Webb en molekyl som dubbades en warhead, anpassad till passformen exakt in i en central som var fick- av aktivplatsen. Denna ska warhead ger basen för utveckling av antiviral drogkandidater, som ska har extra molekylärt segmenterar planlagt till passformen in i neighboring stoppa i fickan.
Når de har bekräftat, att de sex sammansättningarna visade sannerligen aktivitet mot endonucleasen, utförde forskarna därefter en specificerad strukturell analys av hur sammansättningpassformen aktivplatsen. De använde Röntgar crystallography, en brett använd analytisk teknik, som X-rays riktas i till och med ett kristalliserat protein, och mönstra av diffracted X-rays som analyserades för att sluta sig till strukturera.
De studier bekräftade, att warheadrörorna till aktivet placerar och gav också ny information på annan som omger, stoppa i fickan in i vilket de färdiga sammansättningarna. Studien avslöjde också vilken stoppa i fickan bevaras bland olikt anstränger.
”, Genom att analysera strukturera av aktivplatsen med drogerna, begränsa till den, har vi identifierat ett nummer av stoppa i fickan insida aktivplatsen av proteinet,”, sade att studien varar upphovsman till först Rebecca DuBois, Ph.D., en postdoctoral forskningkamrat i den Strukturella Biologiavdelningen för St. Jude. ”Kan Vi använda dessa strukturerar för att framkalla droger som ska uppsätta som mål specifikt bestämt stoppa i fickan. , att Nu vi vet vilken stoppa i fickan, bevaras egentligen, oss kan förutsäga att det bäst långt som undviker utvecklingen av motstånd vid virus- anstränger.”, Sådan motstånd uppstår, när ett virus- anstränger muterar för att ändra strukturera av ett fick- som avlägsnar kapaciteten av en drog till röran och kvarteret aktivplatsen.
Därefter använder de ska forskarna denna information till designen förbättrade sammansättningar, som kunde vara drogkandidater för pre-kliniskt och kliniskt testa, enligt Vit. Ska arbetet för St. Jude det lag med ett farmaceutiskt företag som framkallar och som vidare testar droger, som del av ett samarbete som är hövdat vid Webb och stöttar av MedborgareInstituten av Vård-.
En Gång i kliniskt bruk, erbjuder de skulle drogerna en värdesak och ett brett använt första slag mot viruset. ”Kunde Du använda dessa droger i något läge, var en person hospitalizeds för influensa,” DuBois sade. ”Använde Huruvida bara, eller i kombination med existerande influensaläkarbehandlingar, skulle vi förväntar dem för att vara högt effektiva.”,
Andra virus, liksom Hantavirus och lymphocytic choriomeningitisvirus, har polymerases som fungerar något liknande, som av influensaviruset, DuBois sade. Således kunde drogmolekylarna som planlades för influensa, troligen anpassas till sådan virus för fest.
Barns för KällSt. Jude Sjukhus för Forskning