為流行性感冒設計的藥物分子可能適應對待其他病毒

St. 茱迪兒童的研究醫院研究顯示阻攔酵素的化合物通用對所有流感病毒如何可能允許也避免藥物抗性的問題新的抗病毒藥物的發展

聖茱迪兒童的研究醫院的科學家報告了詳細資料某些藥物如何可能精密地瞄準和禁止酵素重要對流感病毒的副本。 因為病毒的所有亞型要求同一發揮作用的酵素，研究員相信他們的發現將產生可能有效對待病毒新菌珠，可能是有抵抗性對當前抗病毒處理的藥物。

當流行性感冒新菌珠湧現時，它可能需要能將被開發的疫苗的許多月。 專家有關所有高度劇毒張力誕生可能導致很大數量的人員住醫院，并且，如果張力對當前處理是或變得有抵抗性，影響可能是災難的。 研究員的發現可能導致這個能力開發不僅對待流行性感冒的藥物，但是妨礙病毒的能力開發藥物抗性。 這個研究出現在線於 PLoS 病原生物的 8月 2日問題。

St. 茱迪科學家測試了瞄準的藥物阻攔雙用酵素複雜，稱聚合酶，生產由流感病毒。 此聚合酶在副本時導致病毒染色體的複製。 它也裝配稱信使核糖核酸 (mRNA) 病毒需要劫持細胞的機械做它生產更多病毒的病毒蛋白質的該編碼的分子。

藥物調查員被測試的目標核糖核酸剪斷的酵素叫是聚合酶複雜的一個關鍵亞單位的核酸內切酶。 核酸內切酶使病毒假裝其信使核糖核酸，因此它將合併到細胞的蛋白質做機械裡。 屏蔽的這包括剪斷單獨的蜂窩電話 mRNA，但是保留細分市場叫細胞的機械使用識別其 mRNA 的 「蓋帽」。 這個聚合酶然後附有此蓋帽其自己的 mRNA。

「聚合酶複雜的抗化劑將做非常好的藥物候選人」，研究的高級作者說斯蒂芬白色、聖茱迪結構上的生物系的 DPhil。，主席和。 「它是一個好目標，因為這些聚合酶根本是同樣在許多張力間，並且，因為病毒绝對需要這個聚合酶做複製本身。 這個聚合酶沒有很多相似性對在細胞的其他聚合酶，因此它應該是相當特定的為流感聚合酶」。

相反， White 說，病毒當前容易地開發了對抗病毒藥物的阻力在這個市場上，因為他們瞄準病毒能容易地修改，无需減弱其生活能力的病毒蛋白質。

在這個研究中，科學家在映射了核酸內切酶分子結構，顯示其有效的站點的早先研究畫了。 這是剪斷的單獨的 mRNA 分子化學反應發生的區域。 要測試化合物，聖茱迪研究員設計被設計的核酸內切酶的版本使他們容易地確定化合物是否將阻攔有效的站點。

他們由已知或預測的六種化合物測試了有效的站點的禁止阻攔有效的站點。 三化合物由默克開發了前作為病毒抗化劑，并且，雖然他們有若乾效果，他們的屬性排除他們作為藥物候選人。 預測的其他三種化合物阻攔這個站點在研究共同執筆者被綜合了托馬斯 Webb、 Ph.D。，化工生物和治療學部門的成員實驗室在聖茱迪的。 根據化合物， Webb 修建了分子叫了彈頭，被剪裁精密地適合到有效的站點的一個中央礦穴。 此彈頭為生成抗病毒藥物候選人將提供這個基本類型，把另外的分子細分市場被設計適合到相鄰的礦穴。

在確認以後六種化合物的確顯示了活動核酸內切酶，其次研究員執行一個詳細結構分析對化合物如何適合了有效的站點。 他們使用了方面 X-射線通過被結晶的蛋白質處理的 X-射線結晶學、一個廣泛雇用的分析技術在和被分析的衍射的 X-射線的模式推導這個結構。

那些研究確認了彈頭困境到有效的站點並且關於化合物適合的其他周圍的礦穴的產生的新的信息。 這個研究也顯示了哪些礦穴在不同的張力中被保存。

「通過分析有效的站點的結構有藥物的请限制對它，我們識別在蛋白質的有效的站點的裡面一定數量的礦穴」，研究第一作者麗貝卡 DuBois， Ph.D 說。，聖茱迪結構上的生物系的一名博士後的研究員。 「我們可以使用這些結構開發特別地將瞄準某些礦穴的藥物。 即然我們知道哪些礦穴確實被保存，我們可以預測這個最佳的方式由病毒張力避免阻力的發展」。 當病毒張力改變更改礦穴的結構，消滅藥物的能力束縛和阻攔有效的站點，這樣阻力出現。

其次，研究員將使用此信息對設計可能是潛伏期和臨床測試的藥物候選人的改進的化合物，根據白色。 St. 茱迪小組將運作與一家製藥公司進一步開發和測試藥物，作為由 Webb 帶領和支持的協作一部分國家衛生研究所。

一次在臨床使用，藥物將提供一次重要和用途廣泛的第一次進攻病毒。 「您在人員為流行性感冒住醫院的所有情形可能使用這些藥物」， DuBois 說。 「使用單獨或與現有的流行性感冒治療的組合，我們是否會盼望他們高效」。

其他病毒，例如 Hantavirus 和淋巴細胞的 choriomeningitis 病毒，有發揮作用像那樣流感病毒的聚合酶， DuBois 說。 因此，為流行性感冒設計的藥物分子能可能適應對待這樣病毒。

來源 St. 茱迪兒童的研究醫院