Astellas, AMBIT annoncent des résultats d'étude de la Phase 2 de quizartinib sur la leucémie aiguë myéloïde

Published on December 11, 2012 at 7:20 AM · No Comments

Astellas Pharma Inc. (Tokyo : 4503, Astellas) et Ambit Biosciences Corporation ont annoncé aujourd'hui que les résultats d'une étude achevée de la Phase 2 avec FLT3 l'inhibiteur d'investigation, le quizartinib (AC220), comme un régime thérapeutique oral de monothérapie dans les patients avec rechuté ou la leucémie aiguë myéloïde réfractaire (AML) étaient présentées à la cinquante-quatrième Rencontre Annuelle de la Société Américaine de l'Hématologie (FRÊNE).

La Phase 2 ACE étudient les patients recrutés dans deux cohortes indépendantes des patients avec rechuté/réfractaire AML, et les résultats de chaque cohorte de ont été présentés en différentes séances orales.  Les Points Culminants des recherches de clés combinées dans les patients positifs de FLT3-ITD étaient comme suit :

  • Approximativement 50 pour cent de patients positifs de FLT3-ITD ont réalisé un Centre de détection et de contrôle, ou la réaction complète composée (Centre de détection et de contrôle : rémission complète (CR) + rémission complète avec la reprise inachevée de plaquette (CRp) + rémission complète avec la reprise hématologique inachevée (C.P.)),
  • Approximativement 50 pour cent de patients positifs de FLT3-ITD qui étaient réfractaire (c.-à-d. n'ont eu aucune réaction à leur traitement antérieur d'AML) réalisé un Centre de détection et de contrôle,
  • Environ un-dans-trois les patients positifs de FLT3-ITD qui avaient rechuté ou étaient réfractaires après que deux lignes antérieures de demande de règlement ou après qu'une greffe antérieure de cellule souche hématopoïétique (HSCT) a reçu un HSCT potentiellement curatif après demande de règlement avec le quizartinib,
  • À partir Septembre de 28, 2012, 35 (18 pour cent) patients positifs de FLT3-ITD ont eu la survie de plus grand que 12 mois

« AML est parmi les malignités hématologiques les plus provocantes à traiter, et les patients présentant lancer les mutations FLT3 ont un pronostic particulièrement faible et souvent rechutent ou sont réfractaires aux options de traitement actuel, » a dit Jorge Cortes, M.D., Interniste et Professeur, Député Chair, Service de la Leucémie, Division de Médicament de Cancer, Le Centre de Lutte contre le Cancer de l'Université du Texas M.D. Anderson, Houston, le Texas.  « Les découvertes de la Phase 2 ACE étudient avec le quizartinib dans les patients avec rechuté et le réfractaire AML sont particulièrement d'une manière encourageante.  Dans les patients présentant la mutation de FLT3-ITD, le quizartinib représente l'unique-agent le plus actif que nous avons observé avec n'importe quelle classe des médicaments d'investigation dans cette population des patients provocante.  Nous attendons avec intérêt l'enquête postérieure du quizartinib dans le programme clinique en expansion qui comprend des stratégies de multiple traitement et des sous-populations des patients d'AML ».

En plus de l'avantage clinique observé dans les patients positifs de FLT3-ITD, il y avait de preuve substantielle d'activité dans les patients négatifs de FLT3-ITD, avec environ un-dans-trois de ces patients réalisant un Centre de détection et de contrôle et un pourcentage comparable recevant HSCT comme dans le groupe de positif de FLT3-ITD.

Les découvertes de Sécurité dans l'étude étaient principalement gastro-intestinales, myelosuppression et prolongation de QUART, et ceux-ci ont été généralement atténués avec des modifications des doses.  Vingt-deux pour cent de patients ont remarqué un événement défavorable (AE) qui a eu comme conséquence l'arrêt de demande de règlement, avec la maladie graduelle étant les EA les plus communs.

« Les résultats de ce grand essai d'ACE de la Phase 2 expliquent l'avantage clinique réalisé avec le quizartinib dans les patients fortement traités préalablement d'AML présentant des options thérapeutiques limitées, » a dit Athéna Countouriotis, M.D., Médecin-Chef d'AMBIT.  « Une partie substantielle de patients qui ont rechuté ou étaient réfractaires à deux lignes antérieures de demande de règlement, ou à un HSCT antérieur, ont été avec succès jetées un pont sur à HSCT, qui est considéré la seule procédure potentiellement curative pour des patients diagnostiqués avec AML.  Pour ces patients qui ne sont pas habilités à HSCT, l'utilisation prolongée de quizartinib peut franchement influencer la qualité de vie comme traitement ambulatoire.  De Plus, ces résultats ont affiché une sécurité et profil de tolérabilité comparable à ce qui a été observé dans une première étude, mais avec un bas débit de Qualité asymptomatique la prolongation de 3 QUARTS. »

Le Résumé de la Phase 2 ACE Étudient le Design
Cet essai préliminaire de la Phase 2 a compris un total de 333 patients avec rechuté ou le réfractaire AML. Des Données de 271 patients ont été enregistrées ici de la phase « confirmatoire » de l'étude.  Des Données de 62 patients d'une phase « exploratoire » avaient été enregistrées plus précoce.  Pendant la phase « confirmatoire », le quizartinib a été vérifié dans deux cohortes indépendantes, et chacune de ces cohortes a été présentée en séances orales indépendantes cette semaine :

  • Cohorte 1 : Les Patients qui sont de 60 ans ou plus âgés qui sont rechutés après un régime principal de chimiothérapie (avec ou sans la fusion) et après la première rémission de moins de 12 mois de durée ou sont réfractaire primaire à la chimiothérapie principale
  • Cohorte 2 : Des Patients qui sont de 18 ans ou plus âgés, y compris des patients 60 ans ou plus vieux, qui sont rechutés ou le réfractaire après un régime de deuxième-line (récupération) ou sont rechutés ou réfractaire après HSCT

Quizartinib a été géré oralement, une fois par jour, à une dose commençante le mg/jour 90 du mg/jour (femelles) ou 135 (mâles), dans 28 cycles de demande de règlement de jour jusqu'à la progression de la maladie, au HSCT électif ou à la toxicité inacceptable qui ne pourraient pas être atténués avec des réglages de dose.  Les points finaux Co-primaires étaient le Centre de détection et de contrôle (CR + CRp + C.P.) et le CR.   Supplémentaire, la réaction partielle (PR), la survie générale (OS), les tarifs de HSCT, les biomarqueurs pharmacodynamiques (PD) moléculaires et les estimations de sécurité normales ont été évalués. 

Les Résultats Finaux d'une Phase 2 Préliminaire, Efficacité de Monothérapie et Étude de Sécurité de Quizartinib (AC220) dans le ≥ de Patients 60 Ans Avec FLT3-ITD Positif ou Négatif Ont Rechuté/Leucémies Aiguës Myéloïdes Réfractaires (#43 Abstraits)
Jorge Cortes, M.D., Interniste et Professeur, Député Chair, Service de la Leucémie, Division de Médicament de Cancer, Le Centre de Lutte contre le Cancer de l'Université du Texas M.D. Anderson, Houston, le Texas

Des Données par Septembre 28, 2012 (représentant au moins 10 mois de revue pour la survie générale), ont été présentées d'une cohorte consistée en les patients âgés 60 ans ou plus vieux avec AML a rechuté dans moins d'un an ou réfractaire à la chimiothérapie 1st-line.  Un total de 133 patients - positif de 90 (68 pour cent) FLT3-ITD, patient négatif et un de 42 (32 pour cent) FLT3-ITD dont le mode du génotype FLT3 était inconnu -- ont été compris dans cette cohorte et constituent la base pour cette analyse. 

  • Pour des patients de positif de FLT3-ITD
    • Les tarifs de Centre de détection et de contrôle étaient de 53 pour cent (3 pour cent CR+CRp et 50 pour cent de C.P.),
    • La durée moyenne du Centre de détection et de contrôle était de 10,4 semaines,
    • Des 21 pour cent supplémentaire de patients ont réalisé un P.R.,
    • Des ces le réfractaire à leur traitement antérieur d'AML, 70 pour cent a réalisé au moins un P.R. avec le quizartinib,
    • Les tarifs de HSCT après que l'utilisation de quizartinib ait été de 9 pour cent, qui a été vraisemblablement influencée par âge patient et d'autres facteurs de comorbid dans cette population des patients, 
    • La survie générale médiane était de 25,3 semaines,
    • Ceux qui pouvaient pont à un HSCT ont eu un SYSTÈME D'EXPLOITATION de 32,2 semaines contre 24,9 semaines pour ceux qui n'ont pas reçu un HSCT,
    • Douze patients (13 pour cent) sont considérés « les survivants à long terme » donnés leur sont restés vivants pendant plus de 12 mois
  • Pour les patients négatifs de FLT3-ITD :
    • Les tarifs de Centre de détection et de contrôle étaient de 36 pour cent (5 pour cent CR+CRp et 31 pour cent de C.P.),
    • La durée moyenne du Centre de détection et de contrôle était de 9,3 semaines,
    • Des 10 pour cent supplémentaire de patients ont réalisé un P.R.,
    • Des ces le réfractaire à leur dernier traitement antérieur d'AML, 55 pour cent a réalisé au moins un P.R. avec le quizartinib
    • Les tarifs de HSCT après que l'utilisation de quizartinib ait été de 2 pour cent, qui a été vraisemblablement influencée par âge patient et d'autres facteurs de comorbid dans cette population des patients,
    • La survie générale médiane était de 19,0 semaines,
    • Cinq patients (12 pour cent) sont considérés « les survivants à long terme » donnés leur sont restés vivants pendant plus de 12 mois
  • L'AEs demande de règlement-émergent le plus commun étaient nausée (53 pour cent), diarrhée (42 pour cent), fatigue (39 pour cent), neutropénie fébrile (38 pour cent), vomissement (37 pour cent), anémie (31 pour cent) et prolongation d'Intervalle QT (27 pour cent). Il y avait un cas de Qualité prolongation de 4 QUARTS avec torsade de pointes, qui a résolu après arrêt du quizartinib.  Les prolongations d'intervalle QT étaient asymptomatiques, passager, et aucun n'était mortelle. Un total de 35 patients (27 pour cent) ont remarqué les EA ayant pour résultat l'arrêt du quizartinib, avec les EA les plus communs menant à l'arrêt étant la maladie graduelle. 
  • De Façon Générale, les réactions (Centre de détection et de contrôle) ont été réalisées dans plus de 50 pour cent de patients agés avec la mutation de FLT3-ITD. Ces réactions sont cliniquement données signicatif elles ont permis à quelques patients de pont à une greffe de cellule souche, et d'autres sont restées vivantes pendant plus de 12 mois (tout sauf un patient n'ont pas reçu un HSCT). Supplémentaire, presque un-dans-trois des patients sans mutation de FLT3-ITD a répondu au quizartinib et peut également tirer bénéfice de sa future utilisation. Quizartinib est bien toléré, avec des toxicités gastro-intestinales étant la prolongation de QUART la plus commune ainsi que la plus réversible qui était rarement la qualité 3, avec un cas de Qualité prolongation de 4 QUARTS, aux doses utilisées dans cet essai. Ces données suggèrent que le quizartinib puisse être une option pour réaliser le contrôle leucémique pour les patients agés d'AML qui ne répondent plus, ou soit réfractaire, suivant la chimiothérapie de première ligne. Pour un pourcentage des patients agés d'AML qui peuvent tolérer un HSCT, le quizartinib peut pouvoir fournir une passerelle à HSCT potentiellement curatif.  Pour tels qui ne sont pas des candidats de HSCT, l'utilisation prolongée de quizartinib peut franchement influencer la qualité de vie donnée son accouchement de patient.

Les Résultats Finaux d'une Phase 2 Préliminaire, Efficacité de Monothérapie et Étude de Sécurité de Quizartinib (AC220) dans les Patients présentant FLT3-ITD Positif ou Négatif Ont Rechuté/Leucémies Aiguës Myéloïdes Réfractaires Après la Chimiothérapie de Deuxième-Line ou la Greffe de Cellules Souches Hématopoïétiques (#673 Abstraits)
Marquez Levis, M.D., Ph.D., Professeur Agrégé de l'Oncologie au Centre de Lutte contre le Cancer Complet de Sidney Kimmel chez Johns Hopkins, Baltimore, le Maryland

Des Données par Septembre 28, 2012 (représentant au moins 10 mois de revue pour la survie générale), ont été présentées d'une cohorte consistée en les patients âgés 18 ans ou plus vieux avec AML a rechuté ou le réfractaire au deuxième-line, chimiothérapie de récupération ou a rechuté après HSCT.  Un total de 138 patients - négatif (28 pour cent) de FLT3-ITD positifs et 38 de 100 (72 pour cent) FLT3-ITD - ont été inclus dans cette cohorte et constituent la base pour cette analyse.  

  • Pour les patients positifs de FLT3-ITD :
    • Les tarifs de Centre de détection et de contrôle étaient de 46 pour cent (6 pour cent CR+CRp et 40 pour cent de C.P.),
    • La durée moyenne du Centre de détection et de contrôle était de 12,1 semaines, qui a été vraisemblablement influencé par un pourcentage élevé (37 pour cent) de patients qui pont à HSCT,
    • Des 27 pour cent supplémentaire de patients ont réalisé un P.R.,
    • Des ces le réfractaire au dernier traitement antérieur d'AML, 75 pour cent a réalisé au moins un P.R. avec le quizartinib,
    • Les tarifs de HSCT après que l'utilisation de quizartinib ait été de 37 pour cent, qui représente l'avantage clinique dans cette population des patients fortement traitée préalablement,
    • La survie générale médiane était de 22,9 semaines, avec l'incidence de la passerelle à HSCT affiché par une survie générale médiane de 33,3 semaines dans ceux qui a reçu un HSCT ultérieur après que quizartinib comparé à la survie générale médiane de 17,7 semaines dans ces patients qui n'ont pas subi un HSCT ultérieur,
    • Vingt-trois patients (23 pour cent) sont considérés « les survivants à long terme » donnés leur sont restés vivants pendant plus de 12 mois
  • Pour les patients négatifs de FLT3-ITD :
    • Les tarifs de Centre de détection et de contrôle étaient de 32 pour cent (6 pour cent CR+ CRp et 26 pour cent de C.P.),
    • La durée moyenne du Centre de détection et de contrôle était 7,0, semaines, qui a été vraisemblablement influencé par un pourcentage élevé (37 pour cent) de patients qui pont à un HSCT,
    • Des 16 pour cent supplémentaire de patients ont réalisé un P.R.,
    • Des ces le réfractaire à leur dernier traitement d'AML, 48 pour cent a réalisé au moins un P.R. avec le quizartinib,
    • Les tarifs de HSCT après que l'utilisation de quizartinib ait été de 37 pour cent, qui représente l'avantage clinique dans cette population des patients fortement traitée préalablement,  
    • La survie générale médiane était de 25,6 semaines,
    • Dix patients (26 pour cent) sont considérés « les survivants à long terme » donnés leur sont restés vivants pendant plus de 12 mois
  • L'AEs demande de règlement-émergent le plus commun étaient nausée (53 pour cent), vomissement (41 pour cent), neutropénie fébrile (38 pour cent), diarrhée (37 pour cent), anémie (34 pour cent), prolongation d'Intervalle QT (27 pour cent) et fatigue (24 pour cent).  Les prolongations d'intervalle QT étaient asymptomatiques, passager, et il n'y avait aucun événement ou mort de la Qualité 4 associée avec la prolongation de QUART. Un total de 25 patients (18 pour cent) ont remarqué les EA ayant pour résultat l'arrêt du quizartinib, avec les EA les plus communs menant à l'arrêt étant la maladie graduelle.
  • De Façon Générale, les réactions (Centre de détection et de contrôle) ont été réalisées dans 46 pour cent de patients fortement traités préalablement présentant la mutation de FLT3-ITD. Ces réactions sont cliniquement données signicatif elles ont permis à un pourcentage élevé (37 pour cent) de patients de pont à une greffe de cellule souche, et 23 pour cent des patients positifs de FLT3-ITD sont demeurés vivants pendant plus de 12 mois (dont 61 pour cent ont reçu un HSCT). L'incidence potentielle de la passerelle à HSCT a été affichée dans la survie générale médiane pour des patients présentant la mutation de FLT3-ITD ce qui était de 33,3 semaines pour ceux qui ont eu un HSCT ultérieur, de comparée à 17,7 semaines dans ces patients présentant la mutation de FLT3-ITD qui n'a pas reçu un HSCT ultérieur.  Presque un-dans-trois des patients sans mutation de FLT3-ITD a également répondu au quizartinib et peut tirer bénéfice de sa future utilisation. Quizartinib est bien toléré, avec des toxicités gastro-intestinales étant la prolongation de QUART la plus commune ainsi que la plus réversible qui était rarement la qualité 3 (sans des cas de qualité 4 dans cette cohorte patiente) aux doses utilisées dans cet essai. Ces données suggèrent que le quizartinib puisse être une option attrayante dans cette population des patients fortement traitée préalablement avec des options thérapeutiques limitées.  L'avantage de la passerelle à HSCT a eu une incidence dégagée en améliorant la survie générale pour ces patients.

Le Programme Clinique de Quizartinib
à Partir Du 1er Décembre 2012, approximativement 450 patients ont été inscrits dans des tests cliniques évaluant le quizartinib dans AML, et en plus de la Phase 2 l'étude a présenté cette semaine, d'autres essais actuels avec le quizartinib comprennent : 

  • « Une Étude Préliminaire Pour Évaluer la Sécurité et l'Efficacité de Deux Doses de Quizartinib dans les Patients Avec la Leucémie Aiguë Myéloïde Rechutée ou Réfractaire (NCT01565668) » Le but de cette étude de la Phase 2b est d'évaluer la sécurité et l'efficacité des forces de dose supplémentaire de monothérapie de quizartinib dans les patients rechutés ou réfractaires d'AML.  En plus de la réponse clinique et de la survie de évaluation, l'estimation des biomarqueurs de PALLADIUM et la pharmacocinétique (PK) seront exécutées.  L'adhérence Patiente commencée en mai 2012, et l'étude est actuel actuelle.
  • « Une Étude Pour Évaluer AC220 Donné en combination avec l'Induction et le Traitement de Fusion dans la Leucémie Aiguë Myéloïde Neuf Diagnostiquée (AML) (NCT01390337) » Le but de cette étude de la Phase 1 est de définir le maximum de dose tolérée de quizartinib une fois combinée avec l'induction et le traitement de fusion, et comme traitement de maintenance après induction et fusion.  L'adhérence Patiente est actuelle.
  • « Une Étude d'AC220 Donné Après Que la Greffe dans les Sujets Avec la Leucémie Aiguë Myéloïde (AML) (NCT01468467) » Le but de cette étude de la Phase 1 soit de définir le maximum de dose tolérée de quizartinib quand donné comme traitement de maintenance après demande de règlement avec un allogénique HSCT.  L'adhérence Patiente est actuelle.

Biosciences d'AMBIT de SOURCE

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