Astellas, AMBITO annuncia i risultati dallo studio di Fase 2 del quizartinib sulla leucemia mieloide acuta

Published on December 11, 2012 at 7:20 AM · No Comments

Astellas Pharma Inc. (Tokyo: 4503, Astellas) ed Ambit Biosciences Corporation hanno annunciato oggi che i risultati da uno studio terminato di Fase 2 con FLT3 l'inibitore d'investigazione, il quizartinib (AC220), come regime terapeutico orale di monoterapia in pazienti con la leucemia mieloide acuta ricaduta o refrattaria (AML) sono stati presentati alla cinquantaquattresima Riunione Annuale della Società Americana dell'Ematologia (CENERE).

La Fase 2 ACE studia i pazienti reclutati in due gruppi separati dei pazienti con AML ricaduto/refrattario ed i risultati da ogni gruppo di sono stati presentati nelle diverse sessioni orali.  I Punti Culminanti dei risultati chiave combinati nei pazienti positivi di FLT3-ITD erano come segue:

  • Circa 50 per cento dei pazienti positivi di FLT3-ITD hanno raggiunto un CRc, o la risposta completa composita (CRc: completi la remissione (CR) + la remissione completa con il ripristino incompleto della piastrina (CRp) + la remissione completa con il ripristino ematologico incompleto (Istruzione Autodidattica)),
  • Circa 50 per cento dei pazienti positivi di FLT3-ITD che erano refrattario (cioè non hanno avuti risposta alla loro terapia priore di AML) raggiunto un CRc,
  • Approssimativamente un--tre nei pazienti positivi di FLT3-ITD che erano ricaduto o erano refrattari dopo che due righe priori di trattamento o dopo che un trapianto ematopoietico priore della cellula staminale (HSCT) ha ricevuto un HSCT potenzialmente curativo dopo il trattamento con quizartinib,
  • A partire dal 28 settembre, 2012, 35 (18 per cento) pazienti positivi di FLT3-ITD hanno avuti sopravvivenza di più maggior di 12 mesi

“AML è fra le malignità ematologiche più provocatorie da trattare ed i pazienti con l'attivazione delle mutazioni FLT3 hanno una prognosi e spesso una ricaduta particolarmente difficili o sono refrattari alle opzioni correnti del trattamento,„ ha detto Jorge Cortes, M.D., l'Internista ed il Professor, Delegato Chair, Dipartimento della Leucemia, Divisione della Medicina del Cancro, Il Centro del Cancro dell'Università del Texas M.D. Anderson, Houston, il Texas.  “I risultati a partire dalla Fase 2 ACE studiano con quizartinib in pazienti con ricaduto e AML refrattari sono particolarmente incoraggianti.  Nei pazienti con la mutazione di FLT3-ITD, il quizartinib rappresenta l'unico agente che più attivo abbiamo osservato con qualunque classe di droghe d'investigazione in questa popolazione paziente provocatoria.  Guardiamo in avanti ad indagine successiva di quizartinib nel programma clinico espandenteci che include le strategie multiple del trattamento e le sottopopolazioni dei pazienti di AML„.

Oltre al vantaggio clinico osservato nei pazienti positivi di FLT3-ITD, c'era prova sostanziale di attività nei pazienti negativi di FLT3-ITD, con approssimativamente un--tre di questi pazienti che raggiungono un CRc e una percentuale comparabile che ricevono HSCT come nel gruppo del positivo di FLT3-ITD.

I risultati della Sicurezza nello studio erano soprattutto gastrointestinali, mielosoppressione e prolungamento di QUARTO e questi si sono attenuati generalmente con le modifiche della dose.  Ventidue per cento dei pazienti hanno avvertito un evento avverso (AE) che ha provocato la sospensione del trattamento, con la malattia progressiva che è gli EA più comuni.

“I risultati di questa grande prova di ACE di Fase 2 dimostrano il vantaggio clinico raggiunto con quizartinib nei pazienti molto pretrattati di AML con le opzioni terapeutiche limitate,„ ha detto Atena Countouriotis, M.D., Capo Ispettore Sanitario Dell'AMBITO.  “Una parte sostanziale di pazienti che sono ricaduto o erano refrattari a due righe priori di trattamento, o ad un HSCT priore, è stata gettata un ponte su con successo a HSCT, che è considerato la sola procedura potenzialmente curativa per i pazienti diagnosticati con AML.  Per quei pazienti che non sono ammissibili per HSCT, l'uso prolungato del quizartinib può urtare positivamente la qualità di vita come trattamento di paziente esterno.  Più Ulteriormente, questi risultati hanno mostrato una sicurezza e profilo della tollerabilità comparabile con che cosa è stato osservato in uno studio iniziale, ma con un più a tariffa ridotta del Grado asintomatico un prolungamento di 3 QUARTI.„

Il Riassunto della Fase 2 ACE Studia la Progettazione
Questa prova di Fase 2 del aperto contrassegno ha incluso complessivamente 333 pazienti con AML ricaduto o refrattario. I Dati da 271 paziente sono stati riferiti qui a partire dalla fase “confermativa„ dello studio.  I Dati da 62 pazienti a partire da una fase “esplorativa„ erano stati riferiti più presto.  Nella fase “confermativa„, il quizartinib è stato studiato in due gruppi separati e ciascuno di questi gruppi è stato presentato nelle sessioni orali separate questa settimana:

  • Gruppo 1: I Pazienti che sono 60 anni o più vecchi chi sono ricaduti dopo un regime prima linea della chemioterapia (con o senza consolidamento) e dopo la prima remissione di più di meno di 12 mesi di durata o sono refrattario primario alla chemioterapia prima linea
  • Gruppo 2: I Pazienti che sono 18 anni o più vecchi, compreso i pazienti 60 anni o più vecchi, che sono ricaduti o il refrattario dopo un regime del secondo line (salvataggio) o sono ricaduti o refrattario dopo HSCT

Quizartinib è stato amministrato oralmente, una volta al giorno, ad una dose cominciante di 90 mg/giorno (femmine) o di 135 mg/giorno (maschi), in 28 cicli del trattamento del giorno fino alla progressione di malattia, a HSCT elettivo o alla tossicità inaccettabile che non potrebbero attenuarsi con gli adeguamenti della dose.  I punti finali coprimari erano CRc (CR + CRp + Istruzione Autodidattica) e CR.   Ulteriormente, la risposta parziale (PR), la sopravvivenza globale (OS), le tariffe di HSCT, i biomarcatori farmacodinamici (PD) molecolari e le valutazioni di sicurezza standard sono stati valutati. 

I Risultati Finali di un Aperto Contrassegno di Fase 2, Efficacia di Monoterapia e Studio della Sicurezza di Quizartinib (AC220) nel ≥ dei Pazienti 60 Anni Con FLT3-ITD Positivo o la Quantità Negativa Sono Ricaduto/Leucemia Mieloide Acuta Refrattaria (#43 Astratti)
Jorge Cortes, M.D., Internista ed il Professor, Delegato Chair, Dipartimento della Leucemia, Divisione della Medicina del Cancro, Il Centro del Cancro dell'Università del Texas M.D. Anderson, Houston, il Texas

I Dati con il 28 settembre, 2012 (che rappresenta almeno 10 mesi di seguito per la sopravvivenza globale), sono stati presentati da un gruppo formato dai pazienti di 60 anni o più vecchio con AML è ricaduto in meno di un anno o refrattario alla chemioterapia 1st-line.  Complessivamente 133 pazienti - un positivo di 90 (68 per cento) FLT3-ITD, un paziente negativo ed un di 42 (32 per cento) FLT3-ITD di cui lo stato di genotipo FLT3 era sconosciuto -- sono stati inclusi in questo gruppo e costituiscono la base per questa analisi. 

  • Per i pazienti del positivo di FLT3-ITD
    • La tariffa di CRc era 53 per cento (3 per cento CR+CRp e 50 per cento di Istruzione Autodidattica),
    • La durata mediana del CRc era di 10,4 settimane,
    • Un 21 per cento supplementare dei pazienti ha raggiunto PR,
    • Dei quei il refrattario alla loro terapia priore di AML, 70 per cento ha raggiunto almeno PR con quizartinib,
    • La tariffa di HSCT dopo che l'uso del quizartinib era 9 per cento, che probabilmente è stato urtato dall'età paziente e da altri fattori del comorbid in questa popolazione paziente, 
    • La sopravvivenza globale mediana era di 25,3 settimane,
    • Coloro che poteva essere gettato un ponte su ad un HSCT hanno avuti un OS di 32,2 settimane contro 24,9 settimane per coloro che non ha ricevuto un HSCT,
    • Dodici pazienti (13 per cento) sono considerati “superstiti a lungo termine„ dato che sono rimanere vivi per più di 12 mesi
  • Per i pazienti negativi di FLT3-ITD:
    • La tariffa di CRc era 36 per cento (5 per cento CR+CRp e 31 per cento di Istruzione Autodidattica),
    • La durata mediana del CRc era di 9,3 settimane,
    • I 10 per cento supplementare dei pazienti hanno raggiunto PR,
    • Dei quei il refrattario alla loro ultima terapia priore di AML, 55 per cento ha raggiunto almeno PR con quizartinib
    • La tariffa di HSCT dopo che l'uso del quizartinib era 2 per cento, che probabilmente è stato urtato dall'età paziente e da altri fattori del comorbid in questa popolazione paziente,
    • La sopravvivenza globale mediana era di 19,0 settimane,
    • Cinque pazienti (12 per cento) sono considerati “superstiti a lungo termine„ dato che sono rimanere vivi per più di 12 mesi
  • Il AEs trattamento-emergente più comune era nausea (53 per cento), diarrea (42 per cento), fatica (39 per cento), la neutropenia febbrile (38 per cento), vomitare (37 per cento), l'anemia (31 per cento) e prolungamento di intervallo di QUARTO (27 per cento). C'era un avvenimento del Grado un prolungamento di 4 QUARTI con torsade de pointes, che risolto dopo la fermata del quizartinib.  I prolungamenti di intervallo di QUARTO erano asintomatici, transitorio e nessuno erano interni. Complessivamente 35 pazienti (27 per cento) hanno sperimentato gli EA con conseguente sospensione di quizartinib, con gli EA più comuni che piombo alla sospensione che è malattia progressiva. 
  • In Generale, le risposte (CRc) sono state raggiunte dentro oltre 50 per cento dei pazienti anziani con la mutazione di FLT3-ITD. Queste risposte significativo sono date clinicamente essi hanno permesso che alcuni pazienti fossero gettati un ponte su ad un trapianto della cellula staminale ed altre sono rimanere vive per più di 12 mesi (tutti solo un paziente non hanno ricevuto un HSCT). Ulteriormente, quasi un--tre in pazienti senza la mutazione di FLT3-ITD ha risposto a quizartinib e può anche trarre giovamento dal suo uso futuro. Quizartinib è tollerato bene, con le tossicità gastrointestinali che sono il prolungamento di QUARTO più comune come pure più reversibile che era raramente grado 3, con un caso del Grado un prolungamento di 4 QUARTI, alle dosi utilizzate in questa prova. Questi dati suggeriscono che il quizartinib possa essere un'opzione per il raggiungimento del controllo leucemico per i pazienti anziani di AML che più non rispondono, o sia refrattario, dopo la chemioterapia di prima linea. Per una percentuale di pazienti anziani di AML che possono tollerare un HSCT, il quizartinib può potere fornire un ponte a HSCT potenzialmente curativo.  Per coloro che non è candidati di HSCT, l'uso prolungato del quizartinib può urtare positivamente la qualità di vita data la sua consegna del paziente esterno.

I Risultati Finali di un Aperto Contrassegno di Fase 2, Efficacia di Monoterapia e Studio della Sicurezza di Quizartinib (AC220) in Pazienti con FLT3-ITD Positivo o la Quantità Negativa Sono Ricaduto/Leucemia Mieloide Acuta Refrattaria Dopo la Chemioterapia del Secondo Line o il Trapianto Ematopoietico della Cellula Staminale (#673 Astratti)
Tracci Levis, M.D., il Ph.D., Professore Associato dell'Oncologia al Centro Completo del Cancro di Sidney Kimmel a Johns Hopkins, Baltimora, Maryland

I Dati con il 28 settembre, 2012 (che rappresenta almeno 10 mesi di seguito per la sopravvivenza globale), sono stati presentati da un gruppo formato dai pazienti di 18 anni o più vecchio con AML è ricaduto o il refrattario al secondo line, la chemioterapia di salvataggio o è ricaduto dopo HSCT.  Complessivamente 138 pazienti - quantità negativa (28 per cento) di FLT3-ITD positivi e 38 di 100 (72 per cento) FLT3-ITD - sono stati inclusi in questo gruppo e costituiscono la base per questa analisi.  

  • Per i pazienti positivi di FLT3-ITD:
    • La tariffa di CRc era 46 per cento (6 per cento CR+CRp e 40 per cento di Istruzione Autodidattica),
    • La durata mediana del CRc era di 12,1 settimane, che probabilmente è stato urtato da un'alta percentuale (37 per cento) dei pazienti che sono stati gettati un ponte su a HSCT,
    • I 27 per cento supplementare dei pazienti hanno raggiunto PR,
    • Dei quei il refrattario all'ultima terapia priore di AML, 75 per cento ha raggiunto almeno PR con quizartinib,
    • La tariffa di HSCT dopo che l'uso del quizartinib era 37 per cento, che rappresenta il vantaggio clinico in questa popolazione paziente molto pretrattata,
    • La sopravvivenza globale mediana era di 22,9 settimane, con l'impatto del ponte a HSCT indicato da una sopravvivenza globale mediana di 33,3 settimane in coloro che ha ricevuto un HSCT successivo dopo quizartinib confrontato ad una sopravvivenza globale mediana di 17,7 settimane in quei pazienti che non hanno subito un HSCT successivo,
    • Ventitre pazienti (23 per cento) sono considerati “superstiti a lungo termine„ dato che sono rimanere vivi per più di 12 mesi
  • Per i pazienti negativi di FLT3-ITD:
    • La tariffa di CRc era 32 per cento (6 per cento CR+ CRp e 26 per cento di Istruzione Autodidattica),
    • La durata mediana del CRc era 7,0, settimane, che probabilmente è stato urtato da un'alta percentuale (37 per cento) dei pazienti che sono stati gettati un ponte su ad un HSCT,
    • I 16 per cento supplementare dei pazienti hanno raggiunto PR,
    • Dei quei il refrattario alla loro ultima terapia di AML, 48 per cento ha raggiunto almeno PR con quizartinib,
    • La tariffa di HSCT dopo che l'uso del quizartinib era 37 per cento, che rappresenta il vantaggio clinico in questa popolazione paziente molto pretrattata,  
    • La sopravvivenza globale mediana era di 25,6 settimane,
    • Dieci pazienti (26 per cento) sono considerati “superstiti a lungo termine„ dato che sono rimanere vivi per più di 12 mesi
  • Il AEs trattamento-emergente più comune era nausea (53 per cento), vomitare (41 per cento), la neutropenia febbrile (38 per cento), diarrea (37 per cento), l'anemia (34 per cento), prolungamento di intervallo di QUARTO (27 per cento) e fatica (24 per cento).  I prolungamenti di intervallo di QUARTO erano asintomatici, transitorio e non c'erano eventi o morti del Grado 4 connessi con prolungamento di QUARTO. Complessivamente 25 pazienti (18 per cento) hanno sperimentato gli EA con conseguente sospensione di quizartinib, con gli EA più comuni che piombo alla sospensione che è malattia progressiva.
  • In Generale, le risposte (CRc) sono state raggiunte in 46 per cento dei pazienti molto pretrattati con la mutazione di FLT3-ITD. Queste risposte significativo sono date clinicamente essi hanno permesso che un'alta percentuale (37 per cento) dei pazienti fosse gettata un ponte su ad un trapianto della cellula staminale e 23 per cento dei pazienti positivi di FLT3-ITD sono rimanere vivi per più di 12 mesi (di cui 61 per cento ha ricevuto un HSCT). L'impatto potenziale del ponte a HSCT è stato indicato nella sopravvivenza globale mediana per i pazienti con la mutazione di FLT3-ITD quale erano di 33,3 settimane per coloro che ha avuto un HSCT successivo, rispetto a 17,7 settimane in quei pazienti alla mutazione di FLT3-ITD che non ha ricevuto un HSCT successivo.  Quasi un--tre in pazienti senza la mutazione di FLT3-ITD egualmente ha risposto a quizartinib e può trarre giovamento dal suo uso futuro. Quizartinib è tollerato bene, con le tossicità gastrointestinali che sono il prolungamento di QUARTO più comune come pure più reversibile che era raramente grado 3 (senza i casi del grado 4 in questo gruppo paziente) alle dosi utilizzate in questa prova. Questi dati suggeriscono che il quizartinib possa essere un'opzione attraente in questa popolazione paziente molto pretrattata con le opzioni terapeutiche limitate.  Il vantaggio del ponte a HSCT ha avuto un chiaro impatto nel miglioramento della sopravvivenza globale per questi pazienti.

Il Programma Clinico di Quizartinib
il 1° Dicembre 2012, circa 450 pazienti sono stati iscritti nei test clinici che valutano il quizartinib in AML ed oltre alla Fase 2 lo studio ha presentato questa settimana, altre prove in corso con quizartinib include: 

  • “Uno Studio Aperto del Contrassegno Per Valutare la Sicurezza e l'Efficacia di Due Dosi di Quizartinib in Pazienti Con la Leucemia Mieloide Acuta Ricaduta o Refrattaria (NCT01565668)„ Lo scopo di questo studio di Fase 2b è di valutare la sicurezza e l'efficacia delle concentrazioni supplementari della dose di monoterapia del quizartinib nei pazienti ricaduti o refrattari di AML.  Oltre a valutare la risposta e la sopravvivenza cliniche, la valutazione dei biomarcatori del PALLADIO e le farmacocinesi (PK) saranno eseguite.  L'iscrizione Paziente iniziata nel maggio 2012 e lo studio è corrente in corso.
  • “Uno Studio Per Valutare AC220 Dato congiuntamente ad Induzione ed alla Terapia di Consolidamento nella Leucemia Mieloide Acuta Recentemente Diagnosticata (AML) (NCT01390337)„ Lo scopo di questo studio di Fase 1 è di definire la dose tollerata massimo di quizartinib una volta combinato con induzione e la terapia di consolidamento e come terapia di manutenzione dopo induzione e consolidamento.  L'iscrizione Paziente è in corso.
  • “Uno Studio di AC220 Dato Dopo Che il Trapianto negli Oggetti Con la Leucemia Mieloide Acuta (AML) (NCT01468467)„ Lo scopo di questo studio di Fase 1 è di definire la dose tollerata massimo di quizartinib quando dato come terapia di manutenzione dopo il trattamento con un HSCT allogeneic.  L'iscrizione Paziente è in corso.

Scienze Biologiche di AMBITO di SORGENTE

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