Astellas, Ambit anuncia resultados do estudo da Fase 2 do quizartinib na leucemia mielóide aguda

Published on December 11, 2012 at 7:20 AM · No Comments

Astellas Pharma Inc. (Tóquio: 4503, Astellas) e Ambit Ciências Biológicas Corporaçõ anunciaram hoje que os resultados de um estudo terminado da Fase 2 com FLT3 o inibidor de investigação, quizartinib (AC220), como um regime de tratamento oral do monotherapy nos pacientes com leucemia mielóide aguda tida uma recaída ou refractária (AML) estiveram apresentados na 54th Reunião Anual da Sociedade Americana da Hematologia (CINZA).

A Fase 2 ACE estuda pacientes recrutados em duas coortes separadas dos pacientes com AML tido uma recaída/refractário, e os resultados de cada coorte de foram apresentados em sessões orais individuais.  Os Destaques dos resultados chaves combinados em pacientes positivos de FLT3-ITD eram como segue:

  • Aproximadamente 50 por cento de pacientes positivos de FLT3-ITD conseguiram um Centro de detecção e de controlo, ou a resposta completa composta (Centro de detecção e de controlo: termine a remissão (CR) + remissão completa com recuperação incompleta da plaqueta (CRp) + remissão completa com recuperação hematológica incompleta (o CRI)),
  • Aproximadamente 50 por cento dos pacientes positivos de FLT3-ITD que eram refractário (isto é não tiveram nenhuma resposta a sua terapia prévia de AML) conseguido um Centro de detecção e de controlo,
  • Aproximadamente um--três nos pacientes positivos de FLT3-ITD que tinham tido uma recaída ou eram refractários depois que duas linhas prévias de tratamento ou depois que uma transplantação hematopoietic prévia da célula estaminal (HSCT) recebeu um HSCT potencial curativo depois do tratamento com quizartinib,
  • Até à data Sept. da 28, 2012, 35 (18 por cento) pacientes positivos de FLT3-ITD tiveram a sobrevivência de maior de 12 meses

“AML é entre as malignidades hematológicas as mais desafiantes a tratar, e os pacientes com activação das mutações FLT3 têm um prognóstico particularmente deficiente e frequentemente têm uma recaída ou são refractários às opções actuais do tratamento,” disse Jorge Cortes, M.D., Médico especializado em medicina interna e Professor, Deputado Cadeira, Departamento da Leucemia, Divisão da Medicina do Cancro, O Centro do Cancro da Universidade do Texas M.D. Anderson, Houston, Texas.  “Os resultados da Fase 2 ACE estudam com quizartinib nos pacientes com tido uma recaída e AML refractários estão incentivando especialmente.  Nos pacientes com a mutação de FLT3-ITD, o quizartinib representa o único-agente que o mais activo nós observamos com qualquer classe de drogas de investigação nesta população paciente desafiante.  Nós olhamos para a frente à posterior investigação do quizartinib no programa clínico de expansão que inclui estratégias múltiplas do tratamento e subpopulações de pacientes de AML”.

Além do que o benefício clínico observado em pacientes positivos de FLT3-ITD, havia uma evidência substancial da actividade em pacientes negativos de FLT3-ITD, com aproximadamente um--três destes pacientes que conseguem um Centro de detecção e de controlo e uma porcentagem comparável que recebem HSCT como no grupo do positivo de FLT3-ITD.

Os resultados da Segurança no estudo eram primeiramente gastrintestinais, myelosuppression e prolongação do QUARTO, e estes foram abrandados geralmente com alterações da dose.  Vinte E Dois por cento dos pacientes experimentaram um evento adverso (AE) que conduzisse à descontinuação do tratamento, com a doença progressiva que é a AE a mais comum.

“Os resultados desta grande experimentação de ACE da Fase 2 demonstram o benefício clínico conseguido com quizartinib em pacientes pesadamente pretreated de AML com opções terapêuticas limitadas,” disse Athena Countouriotis, M.D., Médico Principal do Ambit.  “Uma parcela substancial de pacientes que tiveram uma recaída ou foram refractários a duas linhas prévias de tratamento, ou a um HSCT prévio, foi construída uma ponte sobre com sucesso a HSCT, que é considerado o único procedimento potencial curativo para os pacientes diagnosticados com AML.  Para aqueles pacientes que não são elegíveis para HSCT, o uso prolongado do quizartinib pode positivamente impactar a qualidade de vida como um tratamento de paciente não hospitalizado.  Mais, estes resultados mostraram uma segurança e perfil da tolerabilidade comparável com o o que foi observado em um estudo adiantado, mas com um mais desprezado da Categoria assintomática uma prolongação de 3 QUARTOS.”

O Sumário da Fase 2 ACE Estuda o Projecto
Esta experimentação da Fase 2 da aberto-etiqueta incluiu um total de 333 pacientes com o AML tido uma recaída ou refractário. Os Dados de 271 pacientes foram relatados aqui da fase “confirmativa” do estudo.  Os Dados de 62 pacientes de uma fase “exploratória” tinham sido relatados mais cedo.  Na fase “confirmativa”, o quizartinib foi investigado em duas coortes separadas, e cada um destas coortes foi apresentada em sessões orais separadas esta semana:

  • Coorte 1: Os Pacientes que são 60 anos de idade ou mais idosos quem são tidas uma recaída após um regime de primeira linha da quimioterapia (com ou sem a consolidação) e após a primeira remissão de menos de 12 meses de duração ou são refractário preliminar à quimioterapia de primeira linha
  • Coorte 2: Pacientes que são 18 anos de idade ou mais idosos, incluindo pacientes 60 anos de idade ou mais velhos, que é tido uma recaída ou refractário após uma segundo-linha (salvamento) regime ou tido uma recaída ou refractário após HSCT

Quizartinib foi administrado oral, uma vez por dia, em uma dose começando de 90 mg/day (fêmeas) ou de 135 mg/day (homens), em 28 ciclos do tratamento do dia até a progressão da doença, HSCT eleitoral ou a toxicidade inaceitável que não poderiam ser abrandados com ajustes da dose.  Os valores-limite coprimários eram o Centro de detecção e de controlo (CR + CRp + CRI) e o CR.   Adicionalmente, a resposta parcial (PR), a sobrevivência total (OS), as taxas de HSCT, os biomarkers pharmacodynamic (PD) moleculars e as avaliações de segurança padrão foram avaliados. 

Os Resultados Finais de uma Aberto-Etiqueta da Fase 2, a Eficácia do Monotherapy e o Estudo da Segurança de Quizartinib (AC220) no ≥ dos Pacientes 60 Anos de Idade com o FLT3-ITD Positivo ou o Negativo Tiveram uma Recaída/Leucemia Mielóides Agudos Refractários (#43 Abstratos)
Jorge Cortes, M.D., Médico especializado em medicina interna e Professor, Deputado Cadeira, Departamento da Leucemia, Divisão da Medicina do Cancro, O Centro do Cancro da Universidade do Texas M.D. Anderson, Houston, Texas

Os Dados com Sept. a 28, 2012 (que representam pelo menos 10 meses da continuação para a sobrevivência total), foram apresentados de uma coorte compreendida dos pacientes envelhecidos 60 anos ou mais velho com AML teve uma recaída em menos de um ano ou refractário à quimioterapia 1st-line.  Um total de 133 pacientes - positivo de 90 (68 por cento) FLT3-ITD, pacientes negativo e um de 42 (32 por cento) FLT3-ITD cujo o estado do genótipo FLT3 era desconhecido -- foram incluídos nesta coorte e constituem a base para esta análise. 

  • Para pacientes do positivo de FLT3-ITD
    • A taxa do Centro de detecção e de controlo era 53 por cento (3 por cento CR+CRp e 50 por cento de CRI),
    • A duração mediana do Centro de detecção e de controlo era 10,4 semanas,
    • Uns 21 por cento adicional dos pacientes conseguiram um FOTORRECEPTOR,
    • Dos aqueles o refractário a sua terapia prévia de AML, 70 por cento conseguiu pelo menos um FOTORRECEPTOR com quizartinib,
    • A taxa de HSCT depois que o uso do quizartinib era 9 por cento, que foi impactado provavelmente pela idade paciente e pelos outros factores do comorbid nesta população paciente, 
    • A sobrevivência total mediana era 25,3 semanas,
    • Aqueles que podiam ser construído uma ponte sobre a um HSCT tiveram um ÓSMIO de 32,2 semanas contra 24,9 semanas para aquelas que não receberam um HSCT,
    • Doze pacientes (13 por cento) são considerados “sobreviventes a longo prazo” dado que permaneceram vivos por mais de 12 meses
  • Para pacientes negativos de FLT3-ITD:
    • A taxa do Centro de detecção e de controlo era 36 por cento (5 por cento CR+CRp e 31 por cento de CRI),
    • A duração mediana do Centro de detecção e de controlo era 9,3 semanas,
    • Uns 10 por cento adicional dos pacientes conseguiram um FOTORRECEPTOR,
    • Dos aqueles o refractário a sua última terapia prévia de AML, 55 por cento conseguiu pelo menos um FOTORRECEPTOR com quizartinib
    • A taxa de HSCT depois que o uso do quizartinib era 2 por cento, que foi impactado provavelmente pela idade paciente e pelos outros factores do comorbid nesta população paciente,
    • A sobrevivência total mediana era 19,0 semanas,
    • Cinco pacientes (12 por cento) são considerados “sobreviventes a longo prazo” dado que permaneceram vivos por mais de 12 meses
  • O AEs tratamento-emergente o mais comum era náusea (53 por cento), diarreia (42 por cento), fadiga (39 por cento), neutropenia febril (38 por cento), vomitar (37 por cento), anemia (31 por cento) e de intervalo do QUARTO prolongação (27 por cento). Havia uma ocorrência da Categoria uma prolongação de 4 QUARTOS com torsade de pointes, que resolveu após ter parado o quizartinib.  As prolongações do intervalo do QUARTO eram assintomáticas, transiente, e nenhumas eram fatais. Um total de 35 pacientes (27 por cento) experimentou uma AE tendo por resultado a descontinuação do quizartinib, com a AE a mais comum que conduz à descontinuação que é doença progressiva. 
  • Totais, as respostas (Centro de detecção e de controlo) foram conseguidas dentro sobre 50 por cento de pacientes idosos com a mutação de FLT3-ITD. Estas respostas significativo são dadas clìnica elas permitiram que alguns pacientes fossem construídos uma ponte sobre a uma transplantação da célula estaminal, e outro permaneceram vivas por mais de 12 meses (todos com exceção de um paciente não receberam um HSCT). Adicionalmente, quase um--três em pacientes sem a mutação de FLT3-ITD respondeu ao quizartinib e pode igualmente tirar proveito de seu uso futuro. Quizartinib é tolerado bem, com as toxicidades gastrintestinais que são a prolongação a mais comum assim como a mais reversível do QUARTO que era rara a categoria 3, com um caso da Categoria uma prolongação de 4 QUARTOS, nas doses usadas nesta experimentação. Estes dados sugerem que o quizartinib possa ser uma opção para conseguir o controle leucêmico para os pacientes idosos de AML que já não respondem, ou seja refractário, depois da quimioterapia linha da frente. Para uma porcentagem dos pacientes idosos de AML que podem tolerar um HSCT, o quizartinib pode poder fornecer uma ponte a HSCT potencial curativo.  Para aqueles que não são candidatos de HSCT, o uso prolongado do quizartinib pode positivamente impactar a qualidade de vida dada sua entrega do paciente não hospitalizado.

Os Resultados Finais de uma Aberto-Etiqueta da Fase 2, a Eficácia do Monotherapy e o Estudo da Segurança de Quizartinib (AC220) nos Pacientes com o FLT3-ITD Positivo ou o Negativo Tiveram uma Recaída/Leucemia Mielóides Agudos Refractários Após a Segundo-Linha Quimioterapia ou a Transplantação Hematopoietic da Célula Estaminal (#673 Abstratos)
Marque Levis, M.D., Ph.D., Professor Adjunto da Oncologia no Centro Detalhado do Cancro de Sidney Kimmel em Johns Hopkins, Baltimore, Maryland

Os Dados com Sept. a 28, 2012 (que representam pelo menos 10 meses da continuação para a sobrevivência total), foram apresentados de uma coorte compreendida dos pacientes envelhecidos 18 anos ou mais velho com AML teve uma recaída ou segundo-linha do refractário, quimioterapia do salvamento ou teve uma recaída após HSCT.  Um total de 138 pacientes - negativo (28 por cento) de FLT3-ITD positivos e 38 de 100 (72 por cento) FLT3-ITD - foi incluído nesta coorte e constitui a base para esta análise.  

  • Para pacientes positivos de FLT3-ITD:
    • A taxa do Centro de detecção e de controlo era 46 por cento (6 por cento CR+CRp e 40 por cento de CRI),
    • A duração mediana do Centro de detecção e de controlo era 12,1 semanas, que foi impactado provavelmente por uma porcentagem alta (37 por cento) dos pacientes que foram construídos uma ponte sobre a HSCT,
    • Uns 27 por cento adicional dos pacientes conseguiram um FOTORRECEPTOR,
    • Dos aqueles o refractário à última terapia prévia de AML, 75 por cento conseguiu pelo menos um FOTORRECEPTOR com quizartinib,
    • A taxa de HSCT depois que o uso do quizartinib era 37 por cento, que representa o benefício clínico nesta população paciente pesadamente pretreated,
    • A sobrevivência total mediana era 22,9 semanas, com o impacto da ponte a HSCT mostrado por uma sobrevivência total mediana de 33,3 semanas naqueles que receberam um HSCT subseqüente após o quizartinib comparado a uma sobrevivência total mediana de 17,7 semanas naqueles pacientes que não se submeteram a um HSCT subseqüente,
    • Vinte E Três pacientes (23 por cento) são considerados “sobreviventes a longo prazo” dado que permaneceram vivos por mais de 12 meses
  • Para pacientes negativos de FLT3-ITD:
    • A taxa do Centro de detecção e de controlo era 32 por cento (6 por cento CR+ CRp e 26 por cento de CRI),
    • A duração mediana do Centro de detecção e de controlo era 7,0, semanas, que foi impactado provavelmente por uma porcentagem alta (37 por cento) dos pacientes que foram construídos uma ponte sobre a um HSCT,
    • Uns 16 por cento adicional dos pacientes conseguiram um FOTORRECEPTOR,
    • Dos aqueles o refractário a sua última terapia de AML, 48 por cento conseguiu pelo menos um FOTORRECEPTOR com quizartinib,
    • A taxa de HSCT depois que o uso do quizartinib era 37 por cento, que representa o benefício clínico nesta população paciente pesadamente pretreated,  
    • A sobrevivência total mediana era 25,6 semanas,
    • Dez pacientes (26 por cento) são considerados “sobreviventes a longo prazo” dado que permaneceram vivos por mais de 12 meses
  • O AEs tratamento-emergente o mais comum era náusea (53 por cento), vomitar (41 por cento), neutropenia febril (38 por cento), diarreia (37 por cento), anemia (34 por cento), de intervalo do QUARTO prolongação (27 por cento) e fadiga (24 por cento).  As prolongações do intervalo do QUARTO eram assintomáticas, transiente, e não havia nenhuma evento ou morte da Categoria 4 associado com a prolongação do QUARTO. Um total de 25 pacientes (18 por cento) experimentou uma AE tendo por resultado a descontinuação do quizartinib, com a AE a mais comum que conduz à descontinuação que é doença progressiva.
  • Totais, as respostas (Centro de detecção e de controlo) foram conseguidas em 46 por cento de pacientes pesadamente pretreated com a mutação de FLT3-ITD. Estas respostas significativo são dadas clìnica elas permitiram que uma porcentagem alta (37 por cento) dos pacientes fosse construída uma ponte sobre a uma transplantação da célula estaminal, e 23 por cento dos pacientes positivos de FLT3-ITD permaneceram vivos por mais de 12 meses (de que 61 por cento receberam um HSCT). O impacto potencial da ponte a HSCT foi mostrado na sobrevivência total mediana para pacientes com a mutação de FLT3-ITD qual era 33,3 semanas para aquelas que tiveram um HSCT subseqüente, comparadas a 17,7 semanas naqueles pacientes com a mutação de FLT3-ITD que não recebeu um HSCT subseqüente.  Quase um--três em pacientes sem a mutação de FLT3-ITD igualmente respondeu ao quizartinib e pode tirar proveito de seu uso futuro. Quizartinib é tolerado bem, com as toxicidades gastrintestinais que são a prolongação a mais comum assim como a mais reversível do QUARTO que era rara a categoria 3 (sem casos da categoria 4 nesta coorte paciente) nas doses usadas nesta experimentação. Estes dados sugerem que o quizartinib possa ser uma opção atractiva nesta população paciente pesadamente pretreated com opções terapêuticas limitadas.  O benefício da ponte a HSCT teve um impacto claro em melhorar a sobrevivência total para estes pacientes.

O Programa Clínico de Quizartinib
o 1º de Dezembro de 2012, aproximadamente 450 pacientes foram registrados em ensaios clínicos que avaliam o quizartinib em AML, e além do que a Fase 2 o estudo apresentou esta semana, outras experimentações em curso com quizartinib inclui: 

  • “Um Estudo Aberto da Etiqueta Para Avaliar a Segurança e a Eficácia de Duas Doses de Quizartinib nos Pacientes Com Leucemia Mielóide Aguda Tida uma Recaída ou Refractária (NCT01565668)” A finalidade deste estudo da Fase 2b é avaliar a segurança e a eficácia de forças adicionais da dose do monotherapy do quizartinib em pacientes tidos uma recaída ou refractários de AML.  Além do que a avaliação da resposta e da sobrevivência clínicas, a avaliação de biomarkers do PALÁDIO e as farmacocinética (PK) serão executadas.  O registro Paciente começado em maio de 2012, e o estudo são actualmente em curso.
  • “Um Estudo Para Avaliar AC220 Dado em combinação com a Indução e a Terapia da Consolidação na Leucemia Mielóide Aguda Recentemente Diagnosticada (AML) (NCT01390337)” A finalidade deste estudo da Fase 1 é definir a dose tolerada máximo do quizartinib quando combinado com a indução e a terapia da consolidação, e como uma terapia da manutenção depois da indução e da consolidação.  O registro Paciente é em curso.
  • “Um Estudo de AC220 Dado Depois Que a Transplantação nos Assuntos Com Leucemia Mielóide Aguda (AML) (NCT01468467)” A finalidade deste estudo da Fase 1 for definir a dose tolerada máximo do quizartinib quando dado como a terapia da manutenção após o tratamento com um HSCT allogeneic.  O registro Paciente é em curso.

Ciências Biológicas do Ambit de SOURCE

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