Astellas, AMBIT anuncia resultados del estudio de la Fase 2 del quizartinib en leucemia mieloide aguda

Published on December 11, 2012 at 7:20 AM · No Comments

Astellas Pharma Inc. (Tokio: 4503, Astellas) y Ambit Biosciences Corporation anunciaron hoy que los resultados de un estudio terminado de la Fase 2 con FLT3 el inhibidor de investigación, quizartinib (AC220), como régimen de tratamiento oral de la monoterapia en pacientes con leucemia mieloide aguda recaída o refractaria (AML) fueron presentados en la 54.a Reunión Anual de la Sociedad Americana de la Hematología (CENIZA).

La Fase 2 ACE estudia a pacientes reclutados en dos cohortes separadas de pacientes con AML recaído/refractario, y los resultados de cada cohorte de fueron presentados en sesiones orales individuales.  Los Puntos Culminantes de las conclusión dominantes combinadas en pacientes positivos de FLT3-ITD eran como sigue:

  • El Aproximadamente 50 por ciento de pacientes positivos de FLT3-ITD logró un CRc, o la reacción completa compuesta (CRc: termine la remisión (CR) + remisión completa con la recuperación incompleta de la plaqueta (CRp) + remisión completa con la recuperación hematológica incompleta (el CRI)),
  • El Aproximadamente 50 por ciento de los pacientes positivos de FLT3-ITD que eran material refractario (es decir no tenía ninguna reacción a su terapia anterior de AML) logrado un CRc,
  • Aproximadamente uno-en-tres los pacientes positivos de FLT3-ITD que habían recaído o eran refractarios después de que dos líneas anteriores de tratamiento o después de que un trasplante hematopoyético anterior de la célula madre (HSCT) recibió un HSCT potencialmente curativo después del tratamiento con el quizartinib,
  • A partir de Sept. del 28 de 2012, 35 (el 18 por ciento) pacientes positivos de FLT3-ITD tenían supervivencia de mayor de 12 meses

“AML está entre las malignidades hematológicas más desafiadoras a tratar, y los pacientes con activar las mutaciones FLT3 tienen un pronóstico y a menudo una recaída determinado pobres o son refractarios a las opciones actuales del tratamiento,” dijo a Jorge Cortes, M.D., Interno y Profesor, Diputado Chair, Departamento de la Leucemia, División de Remedio del Cáncer, El Centro del Cáncer de la Universidad de Texas M.D. Anderson, Houston, Tejas.  “Las conclusión a partir de la Fase 2 ACE estudian con el quizartinib en pacientes con recaído y AML refractarios son especialmente encouraging.  En los pacientes con la mutación de FLT3-ITD, el quizartinib representa el único-agente más activo que hemos observado con cualquier clase de drogas de investigación en esta población de pacientes desafiadora.  Observamos hacia adelante a la posterior investigación del quizartinib en el programa clínico que se despliega que incluye estrategias múltiples del tratamiento y a subpoblaciones de pacientes de AML”.

Además de la ventaja clínica observada en pacientes positivos de FLT3-ITD, había pruebas sustanciales de la actividad en pacientes negativos de FLT3-ITD, con aproximadamente uno-en-tres de estos pacientes logrando un CRc y un porcentaje comparable que recibían HSCT como en el grupo del positivo de FLT3-ITD.

Las conclusión del Seguro en el estudio eran sobre todo gastrointestinales, mielosupresión y prolongación del CUARTO DE GALÓN, y éstos fueron atenuados generalmente con modificaciones de la dosis.  El Veintidós por ciento de pacientes experimentó una acción adversa (AE) que dio lugar a la discontinuación del tratamiento, con la enfermedad progresiva siendo los AE mas comunes.

“Los resultados de esta juicio grande de ACE de la Fase 2 demuestran la ventaja clínica lograda con el quizartinib en pacientes pesado pretratados de AML con opciones terapéuticas limitadas,” dijo Athena Countouriotis, M.D., Director Médico del AMBIT.  “Puentearon a una porción sustancial de pacientes que recayeron o eran refractarios a dos líneas anteriores de tratamiento, o a un HSCT anterior, con éxito a HSCT, que se considera el único procedimiento potencialmente curativo para los pacientes diagnosticados con AML.  Para esos pacientes que no sean elegibles para HSCT, el uso prolongado del quizartinib puede afectar positivo calidad de vida como tratamiento ambulatorio.  Además, estos resultados mostraron un seguro y perfil de la tolerabilidad comparable con qué fue observada en un estudio temprano, pero con un más de tarifa reducida del Grado asintomático la prolongación de 3 CUARTOS DE GALÓN.”

El Resumen de la Fase 2 ACE Estudia Diseño
Esta juicio de la Fase 2 de la abierto-escritura de la etiqueta incluyó a un total de 333 pacientes con AML recaído o refractario. Los Datos a partir de 271 pacientes fueron señalados aquí a partir de la fase “confirmativa” del estudio.  Los Datos a partir de 62 pacientes a partir de una fase “exploratoria” habían sido señalados anterior.  En la fase “confirmativa”, el quizartinib fue investigado en dos cohortes separadas, y cada uno de estas cohortes fue presentada en sesiones orales separadas esta semana:

  • Cohorte 1: Los Pacientes que son 60 años de edad o más viejos quién se recaen después de un régimen de primera línea de la quimioterapia (con o sin la consolidación) y después de la primera remisión de menos de 12 meses de duración o son material refractario primario a la quimioterapia de primera línea
  • Cohorte 2: Recaen a los Pacientes que son 18 años de edad o más viejos, incluyendo pacientes 60 años de edad o más viejos, se recaen que o el material refractario después de una segundo-línea (recuperación) régimen u o material refractario después de HSCT

Quizartinib fue administrado oral, una vez al día, en una dosis que comenzaba de 90 mg/día (hembras) o de 135 mg/día (varones), en 28 ciclos del tratamiento del día hasta la progresión de la enfermedad, HSCT electivo o la toxicidad inaceptable que no se podrían atenuar con ajustes de la dosis.  Las puntos finales coprimarias eran CRc (CR + CRp + CRI) y CR.   Además, la reacción parcial (PR), la supervivencia total (OS), los tipos de HSCT, los biomarkers farmacodinámicos (PD) moleculares y las valoraciones de seguridad estándar fueron evaluados. 

Los Resultados Finales de una Abierto-Escritura de la etiqueta de la Fase 2, la Eficacia de la Monoterapia y el Estudio del Seguro de Quizartinib (AC220) en ≥ de los Pacientes 60 Años de Edad con FLT3-ITD Positivo o la Negativa Recayeron/la Leucemia Mieloide Aguda Refractaria (#43 Abstractos)
Jorge Cortes, M.D., Interno y Profesor, Diputado Chair, Departamento de la Leucemia, División de Remedio del Cáncer, El Centro del Cáncer de la Universidad de Texas M.D. Anderson, Houston, Tejas

Los Datos al de Sept. 28 de 2012 (que representa por lo menos 10 meses de continuación para la supervivencia total), fueron presentados de una cohorte comprendida de los pacientes envejecidos 60 años o más viejo con AML recayó en menos de un año o material refractario a la quimioterapia 1st-line.  Un total de 133 pacientes - positivo de 90 (el 68 por ciento) FLT3-ITD, paciente negativo y un de 42 (el 32 por ciento) FLT3-ITD cuyo estatus del genotipo FLT3 era desconocido -- fueron incluidos en esta cohorte y constituyen la base para este análisis. 

  • Para los pacientes del positivo de FLT3-ITD
    • El tipo del CRc era el 53 por ciento (el 3 por ciento CR+CRp y el 50 por ciento de CRI),
    • La duración mediana del CRc era 10,4 semanas,
    • Un 21 por ciento adicional de pacientes logró una BANDA,
    • De esos el material refractario a su terapia anterior de AML, el 70 por ciento logró por lo menos una BANDA con el quizartinib,
    • El índice de HSCT después de que el uso del quizartinib fuera el 9 por ciento, que fue afectado probablemente por edad paciente y otros factores del comorbid en esta población de pacientes, 
    • La supervivencia total mediana era 25,3 semanas,
    • Los que podían ser puenteado a un HSCT tenían un OS de 32,2 semanas comparado con 24,9 semanas para los que no recibieron un HSCT,
    • Consideran a Doce pacientes (el 13 por ciento) los “sobrevivientes a largo plazo” dado que seguían siendo activos por más de 12 meses
  • Para los pacientes negativos de FLT3-ITD:
    • El tipo del CRc era el 36 por ciento (el 5 por ciento CR+CRp y el 31 por ciento de CRI),
    • La duración mediana del CRc era 9,3 semanas,
    • Un 10 por ciento adicional de pacientes logró una BANDA,
    • De esos el material refractario a su terapia anterior pasada de AML, el 55 por ciento logró por lo menos una BANDA con el quizartinib
    • El índice de HSCT después de que el uso del quizartinib fuera el 2 por ciento, que fue afectado probablemente por edad paciente y otros factores del comorbid en esta población de pacientes,
    • La supervivencia total mediana era 19,0 semanas,
    • Consideran a Cinco pacientes (el 12 por ciento) los “sobrevivientes a largo plazo” dado que seguían siendo activos por más de 12 meses
  • El AEs tratamiento-emeregente más común era náusea (el 53 por ciento), diarrea (el 42 por ciento), fatiga (el 39 por ciento), neutropenia febril (el 38 por ciento), el vomitar (el 37 por ciento), anemia (el 31 por ciento) y prolongación del intervalo del CUARTO DE GALÓN (el 27 por ciento). Había un acontecimiento del Grado prolongación de 4 CUARTOS DE GALÓN con torsade de pointes, que resuelto después de parar el quizartinib.  Las prolongaciones del intervalo del CUARTO DE GALÓN eran asintomáticas, transitorio, y ningunas eran fatales. Un total de 35 pacientes (el 27 por ciento) experimentaron a AE dando por resultado la discontinuación del quizartinib, con los AE mas comunes llevando a la discontinuación que era enfermedad progresiva. 
  • Totales, las reacciones (CRc) fueron logradas hacia adentro sobre el 50 por ciento de pacientes mayores con la mutación de FLT3-ITD. Estas reacciones significativo se dan clínico ellas permitieron que puentearan a algunos pacientes a un trasplante de la célula madre, y otras seguían siendo activas por más de 12 meses (todas sino un paciente no recibieron un HSCT). Además, uno-en-tres pacientes sin la mutación de FLT3-ITD respondió casi al quizartinib y puede también beneficiarse de su uso futuro. Quizartinib se tolera bien, con las toxicidades gastrointestinales siendo la prolongación más común así como más reversible del CUARTO DE GALÓN que era infrecuentemente el grado 3, con un caso de Grado prolongación de 4 CUARTOS DE GALÓN, en las dosis usadas en esta juicio. Estos datos sugieren que el quizartinib pueda ser una opción para lograr el mando leucémico para los pacientes mayores de AML que responden no más, o sea refractario, después de quimioterapia de primera línea. Para un porcentaje de los pacientes mayores de AML que pueden tolerar un HSCT, el quizartinib puede poder proporcionar a un puente a HSCT potencialmente curativo.  Para los que no sean candidatos de HSCT, el uso prolongado del quizartinib puede afectar positivo la calidad de vida dada su salida del paciente no internado.

Los Resultados Finales de una Abierto-Escritura de la etiqueta de la Fase 2, la Eficacia de la Monoterapia y el Estudio del Seguro de Quizartinib (AC220) en Pacientes con FLT3-ITD Positivo o la Negativa Recayeron/Leucemia Mieloide Aguda Refractaria Después de la Segundo-Línea Quimioterapia o del Trasplante Hematopoyético de la Célula Madre (#673 Abstractos)
Marque Levis, M.D., Ph.D., Profesor Adjunto de la Oncología en el Centro Completo del Cáncer de Sidney Kimmel en Johns Hopkins, Baltimore, Maryland

Los Datos al de Sept. 28 de 2012 (que representa por lo menos 10 meses de continuación para la supervivencia total), fueron presentados de una cohorte comprendida de los pacientes envejecidos 18 años o más viejo con AML recayó o la segundo-línea del material refractario, quimioterapia de la recuperación o recayó después de HSCT.  Incluyeron en esta cohorte y constituyen a Un total de 138 pacientes - negativa (el 28 por ciento) de FLT3-ITD positivos y 38 de 100 (el 72 por ciento) FLT3-ITD - la base para este análisis.  

  • Para los pacientes positivos de FLT3-ITD:
    • El tipo del CRc era el 46 por ciento (el 6 por ciento CR+CRp y el 40 por ciento de CRI),
    • La duración mediana del CRc era 12,1 semanas, que fue afectado probablemente por un alto porcentaje (el 37 por ciento) de los pacientes que fueron puenteados a HSCT,
    • Un 27 por ciento adicional de pacientes logró una BANDA,
    • De esos el material refractario a la terapia anterior pasada de AML, el 75 por ciento logró por lo menos una BANDA con el quizartinib,
    • El índice de HSCT después de que el uso del quizartinib fuera el 37 por ciento, que representa la ventaja clínica en esta población de pacientes pesado pretratada,
    • La supervivencia total mediana era 22,9 semanas, con el impacto del puente a HSCT mostrado por una supervivencia total mediana de 33,3 semanas en los que recibieron un HSCT subsiguiente después del quizartinib comparado a la supervivencia total mediana de 17,7 semanas en esos pacientes que no experimentaron un HSCT subsiguiente,
    • Consideran a Veintitrés pacientes (el 23 por ciento) los “sobrevivientes a largo plazo” dado que seguían siendo activos por más de 12 meses
  • Para los pacientes negativos de FLT3-ITD:
    • El tipo del CRc era el 32 por ciento (el 6 por ciento CR+ CRp y el 26 por ciento de CRI),
    • La duración mediana del CRc era 7,0, semanas, que fue afectado probablemente por un alto porcentaje (el 37 por ciento) de los pacientes que fueron puenteados a un HSCT,
    • Un 16 por ciento adicional de pacientes logró una BANDA,
    • De esos el material refractario a su terapia pasada de AML, el 48 por ciento logró por lo menos una BANDA con el quizartinib,
    • El índice de HSCT después de que el uso del quizartinib fuera el 37 por ciento, que representa la ventaja clínica en esta población de pacientes pesado pretratada,  
    • La supervivencia total mediana era 25,6 semanas,
    • Consideran a Diez pacientes (el 26 por ciento) los “sobrevivientes a largo plazo” dado que seguían siendo activos por más de 12 meses
  • El AEs tratamiento-emeregente más común era náusea (el 53 por ciento), el vomitar (el 41 por ciento), neutropenia febril (el 38 por ciento), diarrea (el 37 por ciento), anemia (el 34 por ciento), prolongación del intervalo del CUARTO DE GALÓN (el 27 por ciento) y fatiga (el 24 por ciento).  Las prolongaciones del intervalo del CUARTO DE GALÓN eran asintomáticas, transitorio, y no había acciones o muertes del Grado 4 asociadas a la prolongación del CUARTO DE GALÓN. Un total de 25 pacientes (el 18 por ciento) experimentaron a AE dando por resultado la discontinuación del quizartinib, con los AE mas comunes llevando a la discontinuación que era enfermedad progresiva.
  • Totales, las reacciones (CRc) fueron logradas en el 46 por ciento de pacientes pesado pretratados con la mutación de FLT3-ITD. Estas reacciones significativo se dan clínico ellas permitieron que un alto porcentaje (el 37 por ciento) de pacientes fuera puenteado a un trasplante de la célula madre, y el 23 por ciento de los pacientes positivos de FLT3-ITD seguía siendo activo por más de 12 meses (cuyo el 61 por ciento recibió un HSCT). El impacto potencial del puente a HSCT fue mostrado en la supervivencia total mediana para los pacientes con la mutación de FLT3-ITD cuáles eran 33,3 semanas para los que tenían un HSCT subsiguiente, comparadas a 17,7 semanas en esos pacientes con la mutación de FLT3-ITD que no recibió un HSCT subsiguiente.  Casi uno-en-tres pacientes sin la mutación de FLT3-ITD también respondió al quizartinib y puede beneficiarse de su uso futuro. Quizartinib se tolera bien, con las toxicidades gastrointestinales siendo la prolongación más común así como más reversible del CUARTO DE GALÓN que era infrecuentemente el grado 3 (sin casos del grado 4 en esta cohorte paciente) en las dosis usadas en esta juicio. Estos datos sugieren que el quizartinib pueda ser una opción atractiva en esta población de pacientes pesado pretratada con opciones terapéuticas limitadas.  La ventaja del puente a HSCT tenía un impacto sin obstrucción en mejorar la supervivencia total para estos pacientes.

El Programa Clínico de Quizartinib
el 1 de Diciembre de 2012, han alistado a aproximadamente 450 pacientes en juicios clínicas que evaluaban el quizartinib en AML, y además de la Fase 2 el estudio presentó esta semana, otras juicios en curso con el quizartinib incluye: 

  • “Un Estudio Abierto de la Escritura De La Etiqueta Para Evaluar el Seguro y la Eficacia de Dos Dosis de Quizartinib en Pacientes Con la Leucemia Mieloide Aguda Recaída o Refractaria (NCT01565668)” El propósito de este estudio de la Fase 2b es evaluar el seguro y la eficacia de las fuerzas adicionales de la dosis de la monoterapia del quizartinib en pacientes recaídos o refractarios de AML.  Además de evaluar la reacción y la supervivencia clínicas, la evaluación de los biomarkers del PALADIO y la farmacinética (PK) serán realizadas.  El alistamiento Paciente comenzado en mayo de 2012, y el estudio está actualmente en curso.
  • “Un Estudio Para Evaluar AC220 Dado conjuntamente con la Inducción y la Terapia de la Consolidación en la Leucemia Mieloide Aguda Nuevamente Diagnosticada (AML) (NCT01390337)” El propósito de este estudio de la Fase 1 es definir la dosis tolerada máximo del quizartinib cuando está combinado con la inducción y la terapia de la consolidación, y como terapia del mantenimiento después de la inducción y de la consolidación.  El alistamiento Paciente está en curso.
  • “Un Estudio de AC220 Dado Después De Que el Trasplante en Temas Con la Leucemia Mieloide Aguda (AML) (NCT01468467)” El propósito de este estudio de la Fase 1 sea definir la dosis tolerada máximo del quizartinib cuando esté dado como terapia del mantenimiento después del tratamiento con un HSCT allogeneic.  El alistamiento Paciente está en curso.

Ciencia Biológicas del AMBIT de la FUENTE

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