Los Científicos determinan las acciones celulares específicas que aparecen dominantes al lupus

Published on February 5, 2013 at 3:27 AM · No Comments

Las personas llevadas por los científicos en el The Scripps Research Institute (TSRI) han determinado las acciones celulares específicas que aparecen dominantes al lupus, una enfermedad autoinmune debilitante que aflige a decenas de millares de personas por todo el mundo. Las conclusión sugieren que eso cegar este camino en células lupus-que accionaban podría ser un arma potente contra la enfermedad.

En el nuevo estudio, descrito en una Edición Temprana en línea de los Procedimientos de la National Academy Of Sciences La semana del 4 de febrero de 2013, los investigadores determinó que la ausencia de cierto tipo de célula inmune, o de una molécula dominante de la transmisión de señales dentro de la célula, reduce grandemente el revelado de la autoinmunidad en modelos del ratón del lupus. Los Ratones con estos cambios protectores mostraron poca debilitación de sus funciones inmunes normales.

“Nos excitan sobre el potencial de un inhibidor tal como una nueva clase de tratamiento para el lupus, así como otras condiciones autoinmunes,” dijo a Argyrios N. Theofilopoulos, silla del Departamento de TSRI de la Inmunología y de la Ciencia Microbiana y autor mayor del nuevo estudio.

Un Caso de la Identidad Equivocada

Mientras Que hay terapias para el lupus, también conocidas como eritematoso de lupus sistémico (SLE), ningunos de éstos apuntan apretado sus causas subyacentes. La condición aparece presentarse de factores genéticos y ambientales, e implica procesos autoinmunes complejos. Una característica dominante es la actividad de los anticuerpos “autoanticuerpos” - esos ataque los propios ácidos nucléicos del paciente (DNA, ARN) y otras proteínas celulares. Los señales y los síntomas del Lupus incluyen erupciones, dolor común, anemia y daño del riñón. Las complicaciones No Tratadas, tales como coágulos de la insuficiencia renal y de sangre, pueden ser fatales. Los Médicos tratan típicamente lupus con las drogas ampliamente inmunosupresivas, que aumentan los riesgos de los pacientes para algunas infecciones y cánceres.

Theofilopoulos y su laboratorio han estado de largo en la vanguardia de la investigación del lupus. Estos últimos años, ellos y otros investigadores han encontrado pruebas que una clase potente de substancias químicas inmune-estimulantes, conocida como tipo interferones de I, es esencial para el ciclo vicioso de la autoinmunidad del lupus.

El ciclo comienza al parecer cuando ciertas células inmunes detectan equivocadamente las uno mismo-proteínas y los ácidos nucléicos como “no nativos” y comienzan a bombear fuera el tipo interferones de I. Esto moviliza otros elementos del sistema inmune, incluyendo la reacción del anticuerpo, y pronto los autoanticuerpos están atacando las uno mismo-moléculas en células sanas. Los autoanticuerpos a su vez presentan estas moléculas “no nativas” al tipo células interferón-que producen de I, agregando el combustible al fuego autoinmune.

las pruebas del Laboratorio-Plato han sugerido que los productores dominantes del tipo interferones de I en lupus son una clase relativamente escasa de las células inmunes conocidas como células dendríticas del plasmacytoid (pDCs). En el nuevo estudio, Theofilopoulos y sus colegas buscaron más prueba concluyente del papel de los pDCs, usando modelos del ratón del lupus.

En busca de Pruebas

Los experimentos fueron llevados por primer autor Roberto Baccala, profesor adjunto en el Departamento de TSRI de la Inmunología y de la Ciencia Microbiana que ha trabajado con Theofilopoulos en la investigación lupus-relacionada para las últimas dos décadas. Para ayudar a determinar si el lupus puede convertirse en ausencia de pDCs, los científicos de TSRI colaboraron con Keiko Ozato, experto en genética de la célula inmune en los Institutos de la Salud Nacionales. Ozato ha desarrollado una deformación de los ratones que no tienen ningún pDCs debido a la falta de un gen dominante (IRF8) necesario para el revelado de estas células.

Las personas eliminaron este gen en otra deformación de ratones que sucumbe normalmente a lupus-como enfermedad autoinmune con edad. Estos ratones crecieron sin pDCs y, como consecuencia, fueron protegidos en gran parte contra la enfermedad.

“Cuando inyectamos un inductor estándar de interferones en estos ratones, no produjeron los interferones perceptibles,” dijo a Baccala. “Y cuando miramos los animales para el revelado usual del lupus, encontramos que los autoanticuerpos eran prácticamente inexistentes, y todo el otro lupus-como manifestaciones fue reducido drástico.”

Después, los investigadores intentaron destacar específicamente cómo los pDCs ascienden autoinmunidad del lupus. Para esto utilizaron un diverso golpe de gracia del gen del ratón, sobre la base de una deformación del ratón desarrollada en el laboratorio de TSRI de Bruce Beutler, un colaborador de largo tiempo que se ha movido desde entonces para hacer el director del Centro para la Genética de la Defensa del huésped en el Centro Médico Al Sudoeste de la Universidad de Texas.

Los ratones especiales de Beutler faltan un gen de trabajo para una proteína llamada SLC15A4, y como resultado de esta mutación, los pDCs en estos ratones se convierten normalmente, pero no pueden en gran parte producir el tipo interferones de I en respuesta a los estímulos usuales. Tales células producen normalmente una gran cantidad de interferones después de detectar el material genético viral o bacteriano. Para esta detección, utilizan una clase de los receptores internos llamados TLRs (peaje-como los receptores). Beutler recibió el Premio Nobel 2011 En Fisiología o el Remedio para su trabajo sobre TLRs. Sus ratones de SLC15A4-mutant faltan específicamente la capacidad de responder a los estímulos que serían detectados normalmente por dos de estos receptores, TLR7 y TLR9. Este el mismo TLRs ha sido implicado hacia adentro lupus-ellos confunde al parecer los ácidos uno mismo-nucléicos desde ácidos nucléicos virales.

Trabajando con Beutler, las personas de TSRI aplicaron la mutación SLC15A4 a una deformación de los ratones del lupus para ver si los protegería contra autoinmunidad. E hizo. “El usual lupus-como los señales disminuidos importante, y la supervivencia era extendida,” dijo a Baccala.

Objetivos Potenciales

Baccala y Theofilopoulos ahora ven SLC15A4 como objetivos potenciales para una droga de la droga-uno del lupus que, en principio, prevendría llamaradas de la autoinmunidad sin la supresión de otras partes del sistema inmune tanto como lo hacen las terapias actuales. “Los ratones de SLC15A4-mutant parecen ser de otra manera casi normales inmunológico,” dijo a Baccala. “Pueden borrar infecciones virales comunes, por ejemplo.”

“Ahora estamos intentando encontrar los inhibidores farmacológicos del tipo producción del interferón de I, y particularmente, los inhibidores de SLC15A4,” dijo a Theofilopoulos.

Las pruebas Emergentes indican que la detección TLR-basada de uno mismo-moléculas y la producción de interferones contribuyen a otras condiciones autoinmunes, también. Así, los inhibidores de estos caminos inmunes específicos de la transmisión de señales pudieron tener uso más allá del tratamiento del lupus. “Pensamos que nuestras conclusión tienen implicaciones para la artritis reumatoide, diabetes, enfermedades neuroinflammatory y muchas otras enfermedades en las cuales TLRs aparece desempeñar un papel,” Theofilopoulos dijo.

Fuente: Instituto de Investigación de Scripps

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