Os Pesquisadores identificam a maneira nova de influenciar o sistema de sinalização vital da serotonina

Published on February 14, 2013 at 4:58 AM · No Comments

Uma equipe interdisciplinar dos pesquisadores do Ramo Médico da Universidade do Texas em Galveston e da Universidade de Houston encontrou uma maneira nova de influenciar o sistema de sinalização vital da serotonina - possivelmente conduzindo a umas medicamentações mais eficazes com menos efeitos secundários.

Os Cientistas ligaram maus funcionamentos na serotonina que sinaliza a uma vasta gama de problemas de saúde, tudo da depressão e apegos à epilepsia e a obesidade e os distúrbios alimentares. Muita de sua atenção focalizou nas proteínas complexas chamadas os receptors da serotonina, que são posicionados na membrana de pilha. Cada receptor tem “um local activo assim chamado” serido especialmente para ligar-se com uma molécula da serotonina; quando essa ligação é formada, o receptor deforma, transmitindo um sinal ao interior da pilha.

Os esforços Tradicionais da descoberta da droga visam as interacções que ocorrem em tais locais activos. Mas o comportamento de um receptor pode igualmente ser mudado pelas proteínas adicionais que ligam ao receptor nos lugar bastante distantes (em termos moleculars) do local activo, em um processo chamado “o regulamento allosteric” - o mecanismo examinado pela equipe de UTMB-UH para um tipo específico e altamente significativo do receptor da serotonina, designadas o 5-HT2C.

“Este é um modo de pensar novo inteiro sobre este sistema, visando estas interacções,” disse o professor Kathryn Cunningham de UTMB, autor superior de um papel na pesquisa agora em linha no Jornal da Neurociência. “Basicamente, nós criamos uma nova série de moléculas e validado que nós podemos as usar para mudar a maneira o receptor funciona in vitro e in vivo, com um efeito allosteric.”

A aproximação do grupo de UTMB-UH centra-se na interacção natural entre o receptor 5-HT2C, a serotonina, e uma outra molécula chamada PTEN. Como a serotonina, PTEN controla a função do receptor 5-HT2C; porque faz assim em um lugar distante do local activo, é possível - e de facto terra comum - para um receptor ligar simultaneamente à serotonina e ao PTEN. Quando isto acontece, um efeito allosteric está produzido: a sinalização da serotonina é enfraquecida.

“Nós queremos manter a sinalização através dos receptors 5-HT2C para ganhar benefícios terapêuticos, e para fazê-los que nós tivemos que reduzir o número de receptors que estavam ligando às moléculas de PTEN,” dissemos o professor Scott Gilbertson do UH, um outro autor superior no papel. “Uma maneira de fazer que é desenvolver um inibidor que compita com o receptor ligando a PTEN.”

O inibidor do candidato escolhido pelos pesquisadores era um fragmento do receptor próprio - especificamente, a peça do receptor onde diplomatas de PTEN. Tais estruturas da secundário-proteína são sabidas como “peptides”; este era previamente “3L4F dublado.” As experiências do Tubo de ensaio e da cultura celular mostraram que 3L4F impulsionou a resposta 5-HT2C significativamente; que actuou ligando a PTEN; e isso não teve nenhum efeito de todo em um outro tipo de receptor da serotonina, designado 5-HT2A.

Os estudos Comportáveis em ratos do laboratório igualmente indicaram que 3L4F aumentou as respostas 5-HT2C.

“Nós olhamos ambas as pilhas humanas e ratos porque finalmente nós queremos traduzir esta pesquisa na terapêutica,” dissemos o companheiro pos-doctoral Noelle Anastasio de UTMB, autor principal do papel. “A ideia de visar estas interacções para produzir ferramentas da droga e da pesquisa é verdadeiramente nova e tem o grande potencial.”

A equipe tomou uma etapa para realizar que potencial aparando 3L4F para baixo a uma metade tamanho do peptide aproximadamente do seu que retem a eficácia similar. Usando a modelagem molecular computacional, determinaram que elementos deste peptide eram importantes para o ligamento com PTEN - informação que se usarão para projectar moléculas menores com o mesmo ou a actividade melhor.

“We've obteve os princípios para baixo agora, assim que nós podemos usar a química para fazer as moléculas novas que nós pensamos pudemos ser potencialmente úteis para o tratamento dos apegos, por exemplo,” Cunningham disse. “Mas há igualmente um interesse intenso em figurar para fora a biologia desta interacção entre 5-HT2C e PTEN, o que significa em termos dos estados da doença como os apegos, o alcoolismo, a depressão e a obesidade e os distúrbios alimentares. Eu penso em um sentido que mais largo este esteja indo realmente nos ajudar a compreender a neurobiologia destas desordens.”

Read in | English | Español | Français | Deutsch | Português | Italiano | 日本語 | 한국어 | 简体中文 | 繁體中文 | Nederlands | Русский | Svenska | Polski