Einzelne Krebszellen im Blutstrom sind für Metastasen bei Brustkrebspatienten verantwortlich

Published on April 23, 2013 at 9:43 AM · 1 Comment

Einzelne Krebszellen, die weg von dem ursprünglichen Tumor brechen und durch den Blutstrom verteilen, gelten als verantwortlich für die Entwicklung von Metastasen. Diese gefürchteten Sekundärtumoren sind die Hauptursache von Krebs-bedingten Todesfällen. Die Verteilenden Tumorzellen, die (CTCs) im Blut eines Patienten nachweisbar sind, beziehen sich auf eine schlechtere Prognose. Jedoch bis jetzt ermangelte experimenteller Beweis, ob die „Stammzelle“ der Metastase unter CTCs gefunden wird.

„Wir waren überzeugt, dass nur sehr wenige der verschiedenen verteilenden Tumorzellen zur Formung eines Sekundärtumors in einem anderen Organ, weil viele Patienten nicht Metastasen entwickeln, selbst wenn sie Krebszellen haben durch ihr, Blut zu verteilen,“ sagt Prof Andreas Trumpp, ein Stammzelleexperte fähig sind. Trumpp ist Leiter Abteilung DKFZS der Stammzellen und des Krebses und des Direktors des Heidelberg-Instituts für Stammzelle-Technologie und Experimentelle Medizin (HI-STEM) an DKFZ. „Metastase ist ein komplexer Prozess und Krebszellen müssen sehr spezifische Eigenschaften für ihn haben. Unsere Hypothese war, dass die Eigenschaften von KrebsStammzellen, die beständig gegen Therapie und sehr beweglich sind, bestgeeignet sind,“ sagt Trumpp.

Ir-Ne Baccelli von Trumpps Team entwickelte eine Versetzungsprüfung für experimentellen Befund von Metastase-initialisierenden Zellen. Gemeinsam mit Prof Andreas Schneeweiss von der Nationalen Mitte für Tumor-Krankheiten (NCT) Heidelberg zusammen mit Kollegen vom Institut der Tumor-Biologie in Hamburg und vom Institut der Pathologie der Heidelberg-HochschulKrankenhäuser, analysierten die Forscher das Blut von mehr als 350 Brustkrebspatienten. Unter Verwendung der Moleküle der spezifischen Oberfläche trennte Baccelli verteilende Tumorzellen vom Blut und verpflanzte sie direkt in das Knochenmark von Mäusen mit defekten Immunsystemen. „Knochenmark ist eine perfekte Nische, damit Tumorverkäufe,“ Trumpp erklärt kolonisieren. Nach mehr als hundert Versetzungen fingen Metastasen wirklich an, in den Knochen, in den Lungen und in den Lebern von einigen der Tiere sich zu bilden.

Dieses prüfte, dass CTCs MetastasenStammzellen enthalten - selbst wenn anscheinend mit einem Niederfrequenz. Was kennzeichnet diese Zellen? Um ihre molekularen Eigenschaften zu kennzeichnen, analysierten die Forscher die Oberflächenmoleküle von jenen CTCs in dem die Zellversetzung zu Metastasen geführt hatte.

Drei Moleküle kennzeichnen die MetastasenStammzelle

In einem systematischen Prüfverfahren trennte Baccelli zuerst die Zellen, die ein typisches Protein von Brustkrebs-Stammzellen (CD44) tragen auf ihrer Oberfläche vom CTCs. Dieses Protein hilft der Zelle, um im Knochenmark zu vereinbaren. Als Nächstes versahen die Forscher diese Zellbevölkerung für Markierungen der spezifischen Oberfläche mit filter, die den Zellen helfen, im fremden Gewebe zu überleben. Diese enthalten zum Beispiel ein Signalisierenmolekül, das vor Angriffen durch das Immunsystem (CD47) und einen Oberflächenrezeptor sich schützt, der der wandernden Zellen und die invasiven Fähigkeiten erhöht (GETROFFEN).

Unter Verwendung eines Zellsortierers waren- die Forscher dann, jenes CTCs zu trennen, die alle drei Eigenschaften (CD44, CD47, GETROFFEN) sofort aufweisen. Eine Andere Runde von Versetzungsprüfungen zeigte, dass diese wirklich die Zellen waren, von denen die Metastasen entstanden.

Abhängig von dem Patienten bildeten die Zellen, die alle drei Oberflächenmoleküle ausstellen („dreifach-positive“ Zellen) zwischen 0,6 und 33 Prozent von allem CTCs. „Es ist, dass nur Zellen mit der Stammzellemarkierung CD44 die Kombination der anderen zwei Oberflächenmoleküle tragen,“ sagte Ir-Ne Baccelli interessant. „Es sieht wie die dreifach-positiven Zellen ist ein fachkundiges Formationsglied von den Brustkrebs-Stammzellen aus, die verteilen im Blut.“

Dreifach-Positive Zellen als prognostische Biomarkers

Sind die dreifach-positiven Zellen ein genauerer Biomarker der Brustkrebsweiterentwicklung als die Zahl von CTCs allein? In einer kleinen geduldigen Gruppe beobachteten die Forscher, dass, wie die Krankheit voranbringt, die Anzahl von dreifach-positiven Zellen erhöht, aber die Gesamtzahl von CTCs tut nicht. Darüber hinaus hatten Patienten mit sehr hohen Anzahlen dreifach-positiven Zellen besonders hohe Anzahlen von Metastasen und von viel schlechteren Prognose als Frauen, in denen nur wenige dieser Metastase-Veranlassungszellen entdeckt wurden. „Im Allgemeinen, scheinen dreifach-positive Zellen, eine im Wesentlichen höhere biologische Bedeutung für Krankheitsweiterentwicklung, als zu haben vorher studiertes CTCs,“ Andreas Schneeweiss erklärt. Die Forscher planen, diese neuen Ergebnisse in einer großen Studie zu bestätigen.

Andreas Trumpp hält sie für gute Nachrichten, die die zwei Proteine CD47 und MET die sind, die Zellen Metastase-initialisierend kennzeichnen. Die Therapeutischen Antikörper, die CD47 anvisieren, um seine Funktionen zu sperren, werden bereits entwickelt. Eine Substanz, welche die Aktivität des GETROFFENEN Empfängers sperrt, ist bereits genehmigt worden und gute Wirksamkeit für die Behandlung eines bestimmten Baumusters Lungenkrebs zeigt. Die Substanz hilft möglicherweise auch Brustkrebspatienten mit nachweisbaren Metastase-Veranlassungszellen. „Die dreifach-positiven Zellen haben wir Ausschalten gefunden, um nicht nur ein viel versprechender Biomarker der Krankheitsweiterentwicklung im Brustkrebs zu sein, aber auch eine Aussicht für mögliche neue therapeutische Konzepte für die Behandlung des hoch entwickelten Brustkrebses,“ sagt Andreas Trumpp.

Quelle: Helmholtz-Vereinigung von Deutschen Forschungszentren

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