Diagnosi di malattia di Riflusso: un'intervista con il Professor Peter Dettmar, Amministratore Delegato del RD Biomed Ha Limitato

Published on December 23, 2013 at 10:07 AM · No Comments

L'Intervista ha condotto da ora ad aprile Cashin-Garbutt, SEDERE Hons (Cantab)

IMMAGINE dell'ARTICOLO di Peter W.Dettmar

Potrebbe Prego voi iniziano facendo un'introduzione alle malattie di riflusso?

In linea generale, il riflusso è stato un'emissione cronica importante per probabilmente i 40 o 50 anni ultimi. Quando esaminate la popolazione globale, secondo cui paese stiamo parlando di, intorno 20% - 40% delle persone hanno malattia di riflusso all'interno delle loro popolazioni.

Lo stomaco contiene il succo gastrico (refluxate), che consiste dell'acido, acido biliare e pepsina - l'indicatore stiamo andando descrivere più dettagliatamente - come pure, ovviamente, alimento. Ci sono altre cose nello stomaco quali muco ed il bicarbonato ma i fattori realmente aggressivi sono l'acido, l'acido biliare e la pepsina.

Quando descriviamo il riflusso gastroesofageo, realmente stiamo descrivendo il riflusso nella parte inferiore dell'esofago che ha più dei sintomi classici quali bruciore di stomaco ed il rigurgito.

Peptest 1

Durante i 20 anni ultimi, abbiamo diventare coscienti di riflusso supplemento-esofageo che è riflusso che va modo oltre l'esofago, passante tramite lo sfintere esofageo superiore e nelle gallerie di ventilazione e nella gola. C'è egualmente un rischio di che si trasforma i polmoni. Questo riflusso ha un profilo differente di sintomo caratterizzato dai sintomi quali raucedine, la gola irritata, i disordini di voce, la tosse cronica e perfino l'asma. È stimato che probabilmente fra 20% e 30% della gente abbia questo tipo di riflusso.

Qualche gente avrà entrambi. Quando esaminate i dati, probabilmente circa 30% della gente con riflusso avrà entrambi i sintomi più classici come pure questi sintomi supplemento-esofageo. L'altro fatto interessante circa la malattia di riflusso è che i sintomi più classici, quale bruciore di stomaco, si manifestano normalmente alla notte mentre una persona sta trovandosi nella posizione supina. Con riflusso supplemento-esofageo, tuttavia, il riflusso può accadere nelle posizioni più dritte, in modo da una persona può avere un evento di riflusso quando sono alti e camminanti intorno.

In Generale, possiamo stimare che quel 40% o forse anche 50% della popolazione e del quella del mondo includa dai giovani bambini alla più vecchia generazione, abbia certo modulo di riflusso a un certo momento.

Inoltre, è uno stato cronico. Qualche gente può avere riflusso quotidiano, un certo settimanale, un certo mensile ed alcune possono soltanto avere un avvenimento alcune volte l'all'anno, ma è ancora uno stato cronico.

Come le malattie di riflusso corrente sono diagnosticate?

Quando un paziente è sospettato di avere malattia di riflusso, in primo luogo, essi va al loro medico di pronto intervento, o se sono nel REGNO UNITO, il loro GP. Descrivono i loro sintomi e la valutazione è basata molto su cronologia paziente.

Tuttavia, realmente mostrare se hanno riflusso, due cose sembrano spesso. In Primo Luogo, nel REGNO UNITO e molti paesi, le linee guida correnti raccomandano spesso un corso degli inibitori della pompa del protone (PPIs) senza una procedura diagnostica definitiva; in molti casi questa non è realmente una buona idea.

La ragione che questa dovrebbe essere evitata è perché la gente dovrebbe realmente catturare soltanto PPIs se hanno una diagnosi acida confermata di riflusso, non solo perché riflusso è sospettata. Facendo Uso di PPIs per più di quattro settimane può renderlo abbastanza duro staccarsi la droga una volta che siete su.

La seconda cosa che accade è che i pazienti sono inviati per uno o più di una serie di test diagnostici molto dilaganti; quello principale che è endoscopia. In questo scenario il paziente sarebbe cura secondaria riferita a ed è altamente probabile che avrebbero un'endoscopia comprendere un tubo che è inserito oralmente e che si trasforma l'esofago.

Un'Altra prova dilagante è video ambulatorio di 24 ore della doppio-sonda pH, che comprende ancora un tubo nasale che è inserito, ma con questa prova, i passaggi del tubo radrizzano giù nell'esofago in cui si siede appena sopra lo stomaco per 24 ore. Inoltre, è legata alla vostre punta e fronte di taglio. È una prova molto comune usata per cercare il pH passa un periodo di 24 ore. Cioè misura il riflusso esaminando i cambiamenti nell'acidità dentro l'esofago dovuto scaldare.

Poi c'è una più nuova prova che costruisce su quella descritta appena, chiamata la prova di 24 ore dell'impedenza di pH. Ciò comprende solitamente le sonde doppie, una per misurare il pH in vostro esofago ed un altro di pH per misurare il pH nelle vostre vie respiratorie. Tuttavia, che cosa è egualmente capace di fare sta misurandolo l'altezza del refluxate gastrico, in modo da può realmente vedere se il riflusso sta venendo su dallo stomaco appena alla parte inferiore del vostro esofago o di se è destra venente su nelle vostre gallerie di ventilazione.

Inoltre, c'è qualcosa manometria ad alta definizione chiamata, che comprende ancora per mezzo di un tubo per esaminare il riflusso ed anche inghiottire il comportamento. Ciò è egualmente dilagante.

c'è egualmente un sistema di controllo del wireless pH Bravo chiamato e qualcosa Restech chiamato (come minimo dilagante), che è una prova faringale di pH. Tuttavia, tutti i questi sono prove dilaganti e, ovviamente, molti pazienti sono scomodi con avere questi ordinamenti delle prove e possono rifiutare di averle.

Altre prove dilaganti sono effettuate dagli specialisti (OTORINOLARINGOIATRICI) della punta e della gola dell'orecchio, in cui molti pazienti con i sintomi di riflusso sono veduti. In questo caso, la laringoscopia transnasal a fibra ottica sarà eseguita in cui un tubo con una piccola macchina fotografica fissata è collocato sulla punta in moda da potere esaminare la casella di voce e le corde vocali. Sebbene questa procedura non sia dilagante quanto alcuni altre, è ancora sgradevole per il paziente.

Che Cosa ha spinto RDBiomed per creare una prova non invadente di riflusso?

Sto lavorando alla malattia di riflusso dal 1981. In quei giorni, gli antagonisti del ricevitore dell'istamina quale cimetidina e la ranitidina erano stati lanciati ed erano i primi agenti acidi di soppressione sul servizio. Gli inibitori della pompa del protone nemmeno sono stati lanciati a quel tempo, ma un prodotto chiamato Gaviscon era disponibile che ero stato coinvolgere con durante le fasi iniziali di sviluppo.

Stavamo provando a capire che cosa il riflusso era e noi tutto creduto che l'acido fosse la causa di tutti i problemi. Probabilmente non era fino all'inizio degli anni 90 che si è presentato a noi che la pepsina presente nel refluxate gastrico potrebbe essere uno dei fattori causali dei sintomi di malattia di riflusso ed ho effettuato molta ricerca di base su pepsina.

Poi, nel 1997, abbiamo iniziato un programma di sviluppo clinico di riflusso della pepsina per dare un'occhiata più dettagliatamente a pepsina nel riflusso. Nel 2004, abbiamo cominciato lavorare ad un programma di sviluppo per Peptest, il nostro sistema diagnostico attuale della pepsina, perché è stato evidente che potremmo realmente usare la pepsina come indicatore di riflusso. La Pepsina è trovata soltanto nello stomaco, così, se lo troviamo fuori dello stomaco quale nell'esofago, la gola, la bocca, i polmoni, quindi sappiamo che è stata scaldata.

Abbiamo cominciato usando la pepsina come indicatore di riflusso ed abbiamo cominciato a realizzare il potenziale che ha come prova non invadente. Chiediamo ai pazienti di fornire un campione espettorato/della saliva che sputano appena in un tubo della raccolta affinchè noi analizzino, in modo da è completamente non invadente. Abbiamo verificato migliaia di pazienti in questo modo e non un paziente ha rifiutato mai di fornire un campione in questo modo.

Abbiamo rend contoere abbastanza nella fase iniziale che una questione importante con i test diagnostici dilaganti tradizionali era conformità. Ciò era particolarmente vera fra gli anziani e le popolazioni del bambino, che non stavano realmente bene con il trattamento di avere tubi inseriti per i lungi periodi di tempo.

Un Altro svantaggio con le prove tradizionali è che sebbene possiate dire i pazienti che hanno il tubo per 24 ore, continuare con vita come di consueto e mangia normalmente, sonno normalmente, Ecc., là sono con un tubo legato alla loro punta e scendendo tutto il modo al loro stomaco, così realmente, non mangiano normalmente e non si comportano normalmente.

Ciò può pregiudicare spesso la quantità di riflusso esperienze di un paziente e può piombo al rischio di ottenere i risultati negativi arretrati perché i pazienti non stanno comportando nel modo che se non avessero il tubo; così i risultati non sono in alcuni casi possibilmente specifici o sensibili per la malattia di riflusso.

Di Conseguenza, abbiamo deciso di creare una prova non invadente che misura la pepsina come un indicatore di riflusso nella saliva/espettorato ed in quello piombo noi sullo sviluppare l'Unità Laterale di Flusso che ora abbiamo. È molto simile ad un test di gravidanza, realmente. Realmente prelevate il campione della saliva e lo preparate in un determinato modo ed aggiungete una piccola quantità al bene dell'Unità Laterale di Flusso. Se la pepsina è presente nel campione l'unità fornirà un risultato positivo che conferma la diagnosi di riflusso.

Come conformità più iniziale descritta è un'emissione con le prove dilaganti come pure la sensibilità ed altra un'grande emissione, secondo il paese state eseguendo la prova dentro, siete costati, il costo potete essere molto alto per i test diagnostici dilaganti.

Nel REGNO UNITO, per esempio, queste prove dilaganti hanno costato le centinaia di libbre. Inoltre, sebbene la lista di attesa sia più breve di ha usato per essere, può ancora richiedere abbastanza molto tempo affinchè la gente ricevi il test diagnostico perché ancora devono essere messe su una lista di attesa per ricevere una nomina, che può richiedere parecchi mesi. È importante considerare che le cliniche dell'endoscopia siano una risorsa apprezzata per la rilevazione di molti cancri così tutto il modo che i tempi di attesa possono essere diminuiti rimuovendo le procedure inutili dal programma è vitali per NHS.

È quella la ragione per la quale i GPs hanno messo spesso i pazienti sugli inibitori che della pompa del protone avete citato?

Sì. Che Cosa fanno spesso è di mettere il paziente sopra ad un inibitore della pompa del protone finché non possano ottenere una prova secondaria effettuata. E così, il paziente è messo su un inibitore della pompa del protone anche se non sono state diagnosticate correttamente per la malattia di riflusso, mentre aspettano per vedere se sono positive o non e, ovviamente, molto quelle prove ritorneranno quantità negativa. Se fanno un'endoscopia, probabilmente 50% realmente non mostrerà nulla.

Inoltre, dei pazienti che sono stati sulla terapia acida di soppressione per alcuni mesi, se e quando si staccano loro, ottengono qualcosa il hyperacidity chiamato. Poiché gli inibitori impediscono l'acido, possono indurre l'acido a rimbalzare in moda da potere potenzialmente finire i pazienti con più acido che essi hanno avuti in primo luogo. Così, i pazienti che realmente non hanno avuti riflusso in primo luogo, lo sviluppano improvvisamente perché hanno un eccesso di acido.

Potete spiegare Prego come Peptest TM funziona?

Peptest misura la presenza di pepsina in un campione clinico, solitamente della saliva o dell'espettorato. Tutto Il paziente è chiesto di fare deve sputare un campione molto piccolo, un campione da 1 ml è benissimo, in un tubo che contiene una concentrazione molto bassa di acido che citrico ha acido citrico da 0,01 M. nel tubo della raccolta. Ciò è di tenere la pepsina stabile alla giusta acidità perché è un enzima molto aggressivo che si distruggerà altrimenti prima che abbiamo una probabilità analizzarla. Le istruzioni sotto illustrano quanto semplice il trattamento della raccolta del campione è.

Peptest 2

Peptest 3

Catturiamo il ml mezzo del campione clinico dal tubo e lo centrifughiamo a 4000 giri/min., in modo da è molto, centrifugazione bassa. Lo centrifughiamo per cinque minuti e questo ci dà che cosa chiamiamo un galleggiante, un chiaro livello e una pallina di detriti al fondo del tubo centrifugo.

Eliminiamo 80 microliters di chiaro livello galleggiante e lo aggiungiamo a 240 microliters del buffer di migrazione, (un buffer speciale di certo pH che è utilizzato nella tecnologia Laterale dell'Unità di Flusso per aiutare i campioni per attraversare il sistema). Poi mescoliamo quello per 10 secondi rimuoviamo 80 microliters della miscela, che ora contiene il nostro campione clinico più il buffer di migrazione e lo aggiunge al bene dell'Unità Laterale di Flusso - Peptest

Peptest 4

Abbiamo sviluppato Peptest con due anticorpi monoclonali unici della pepsina che sono posseduti da noi. Li abbiamo sviluppati ed in modo da siamo la sola gente nel mondo che li ha. Uno degli anticorpi che usiamo per individuare la pepsina e l'altro è usato per catturare la pepsina.

L'Unità Laterale di Flusso è progettata in tal modo che, al di sotto del pozzo del campione in cui aggiungete il campione clinico, si siede l'anticorpo che individua la pepsina - questo significa che l'anticorpo si fissa alla pepsina all'interno del campione. Egualmente sono fissate all'anticorpo le perle blu del lattice che efficacemente contrassegnano la pepsina.

Prova

Il campione poi sarà realizzato l'unità dal buffer di migrazione e, se la pepsina è presente, l'anticorpo di rilevazione la porterà all'anticorpo di bloccaggio, che è impregnato alla riga “di T„ o alla riga della prova dell'unità. La pepsina e le perle blu del lattice saranno tenute alla riga di T dall'anticorpo di bloccaggio ed indurre una linea blu a sembrare indicante che la pepsina sia presente. Più pepsina è presente il lattice più blu sarà catturato e così più intensa la linea blu.

Il lattice blu in eccesso passerà sopra ad una riga di controllo, in cui un anticorpo secondario è usato per dimostrare che il sistema laterale di flusso ha funzionato. Così, se ottenessimo mai un'Unità Laterale di Flusso in cui la riga di controllo non ha illuminato il blu, quindi l'unità non ha funzionato e ripeteremmo la prova. Ma in tutta onestà, in migliaia abbiamo provato, quello mai non siamo accaduti perché ha progettato per non accadere.

Se finite con una riga “di T„ che è blu come pure una riga di controllo che è blu, sapere che la pepsina è presente nel campione.

Peptest 5

Egualmente abbiamo sviluppato che cosa chiamiamo un lettore Laterale dell'Unità di Flusso in moda da poterci leggere noi fuori dall'intensità delle linee blu nei nanograms per ml di pepsina. Ciò significa che un rapporto può essere generato, se è per medici o i pazienti, che forniranno una certa idea del livello di pepsina presente nel campione

Alcuni medici vogliono soltanto sapere se la pepsina sia presente o non, ma altre, particolarmente quelle nella ricerca, vogliono conoscere quanto perché possono volere mettere il paziente su un regime del trattamento e forse le riprova ad una data ulteriore per vedere se i livelli hanno diminuito. Inoltre, se stanno andando eseguire l'ambulatorio anti- di riflusso, significa che potranno confrontare una lettura pre- e post-chirurgica per vedere se i livelli della pepsina hanno diminuito o scomparso.

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Peptest TM si differenzia fra i tipi differenti di riflussi o ulteriori prove sono richieste sull'identificazione della presenza di pepsina?

Che Cosa dice siete che il paziente ha presente della pepsina ed in modo da indica che il paziente scalda. Che Cosa vi dice il tipo di riflusso hanno sono il loro profilo di sintomo. Alcuni presenteranno con bruciore di stomaco ed il rigurgito ed alcuni presenteranno con il più tipo sintomi della galleria di ventilazione quali la tosse, l'asma o la raucedine cronica, che è che cosa realmente differenzia il tipo di riflusso. Il Peptest vi dirà che il riflusso è presente.

Ma c'è un altro fattore interessante che potrebbe contribuire a rispondere alla vostra domanda. L'Acido, che è suggerito per causare i sintomi di malattia di riflusso, è realmente soltanto distruttivo fino ad un massimo di PH3 o 4. Considerando Che, sappiamo che la pepsina non è denaturata finché non otteniate a pH 6,5 o 7,0. Così, mentre l'acido sarà scomparso, la pepsina può ancora essere presente e potenzialmente causante il danno. Di Conseguenza una persona potrebbe avere riflusso acido, acido debole o il riflusso non acido e la pepsina è un indicatore molto buon di tutti i tipi differenti di riflussi perché non è disattivato a basso pH.

Così, riassumere, il riflusso acido descrive normalmente il riflusso fino a pH 4, il riflusso acido debole un pH di 4 - 7 ed il riflusso non acido ad un pH superiore di 7. Quello è molto importante da sapere perché ci sono molti pazienti sugli inibitori della pompa del protone che ancora hanno sintomi e la ragione è perché gli inibitori della pompa del protone è stata destinata a trattare il riflusso acido, che è pricipalmente il riflusso nella parte inferiore dell'esofago ma non sono stati destinati per trattare il tipo riflusso della galleria di ventilazione, in modo da un regime differente del trattamento è necessario.

Quanto accurato è Peptest TM confrontato alle attuali procedure diagnostiche?

Ci sono parecchi studi clinici che accendono al momento realmente dimostrare la sua accuratezza. Uno studio recente che è stato presentato alla Settimana Europea Unita della Gastroenterologia (UEGW) a Berlino, Peptest descritto come avendo una sensibilità di 95% e una specificità di 89%.

Troverete che quelle figure sono comparabili, se non più su, che c'è ne delle altre sensibilità e specificità per le prove dilaganti. È stato suggerito che Peptest potesse trasformarsi nel sistema monetario aureo per la prova per la diagnostica della malattia di riflusso perché è non invadente, è economico ed è altamente specifico, mentre gli altri sono dilaganti, costosi e meno specifici.

È Peptest economicamente efficiente?

Stiamo lavorando con i vari gruppi e la maggior parte di questo lavoro realmente sta facendo nel Regno Unito, che aiuta parecchio. Siamo nel corso della conversazione con Gruppi di Commissione Clinici e stiamo un gli studi finalizzati per dimostrare i vantaggi di Peptest e come Peptest può essere usato. Ci sono vari modelli che dimostrano l'ordinamento del risparmio che Peptest porterebbe a NHS, se presentati.

Egualmente stiamo lavorando con la Rete Accademica di Scienza di Salubrità (AHSN), che è stata installata dal governo negli ultimi mesi attraverso tutte le regioni in Inghilterra. Il ruolo di principio del AHSN è di esaminare i modi di rendere il Servizio Nazionale Sanitario più efficiente, per introdurre le innovazioni e per abbassare il costo di cura paziente.

Abbiamo fatto alcuno che modella ed abbiamo esaminato un gruppo significativo dei pazienti di riflusso che conosciamo non rispondiamo agli inibitori della pompa del protone che accenderebbero avere endoscopia. Se presentassimo il Peptest invece dell'endoscopia nella regione di Humber ed appena del Yorkshire, il modello suggerisce che potremmo salvare NHS intorno a £2.5M, per annum. Se lo presentassimo attraverso NHS Inghilterra, potremmo potenzialmente salvare NHS nella regione di £21.5M per annum, che è abbastanza emozionante.

Le figure citate sopra sono per una piccola percentuale di pazienti che potrebbero trarre giovamento dal usando Peptest. Se lavoriamo alla base che tutti i clinici o almeno alcuni clinici comunque, vorrebbero per avere Peptest presentato in pronto intervento ed averlo come approccio prima linea ed usato come strumento della selezione, quindi è stimato che il risparmio potrebbe essere un ordine di grandezza più su.

Così, c'è alcune grandi figure e qualche grande risparmio. Tuttavia, per fare quello, dovreste avere un intero cambiamento culturale, perché invece di usando gli inibitori della pompa del protone come prima riga approccio del trattamento, prima che anche sapeste se state occupando di riflusso, dovreste fare un Peptest.

Che Cosa pensate le tenute future per la diagnosi di malattia di riflusso?

Ci sono modi più facili, modi più rapidi, modi più economici e modi non invadenti diagnosticare il riflusso. Così significherebbe che i pazienti sarebbero stati diagnosticati molto più rapidamente e quindi avrebbero ottenuto su un regime del trattamento o su un regime di stile di vita molto più rapidamente.

Inoltre, ci sono pazienti che possono presentare con i sintomi che credono sono dovuti scaldare, ma in effetti non sono. Un Peptest può essere negativo perché realmente non hanno ottenuto il riflusso, essi soltanto ha ottenuto i simili sintomi. Poi sapere che quei sintomi devono essere esaminati ed essere trattati in modo diverso.

Per esempio, possono avere allergie, possono avere un'allergia alimentare e un'infiammazione nello stomaco, che ha niente a che fare con riflusso ed in modo da devono essere trattati in modo diverso.

Così, il futuro della malattia di riflusso è che potremo usare Peptest per diagnosticare più rapidamente e più esattamente i pazienti di noi è al momento.

Inoltre, la comodità e l'non invasività pazienti della procedura è importanti. Siamo stati coinvolgere in uno studio che esamina come i pazienti percepiscono la loro malattia di riflusso e come percepiscono la diagnosi ed il trattamento essi ottengono.

Una serie di interviste è stata effettuata con i pazienti che il primo ha assistito al pronto intervento e poi è andato cura completamente secondaria e le procedure effettuate e quanto c'è voluto per ottenere una diagnosi sono state discusse. Richiede molto tempo, molti mesi o gli anni come pure è molto scomoda. Così sappiamo da questi pazienti che sono stati intervistati - e questo, è stato ripetuto indipendentemente da noi - preferirebbero avere una prova rapida non invadente.

Che Cosa sono pianificazioni di RD Biomed per il futuro?

La Nostra pianificazione per il futuro è di estendere il nostro lavoro internazionalmente. Finora abbiamo presentato Peptest dentro a 18 paesi in modo da abbiamo cominciato esportare e passare con tutte le procedure regolarici in paesi sicuri.

Il grande obiettivo per noi è U.S.A., dove dobbiamo ottenere la registrazione con FDA. Dal momento che, abbiamo registrazione di MHRA e siamo CE tracciato, dato che il REGNO UNITO ed Europa ma non siamo in U.S.A. ancora. Le Nostre pianificazioni per il futuro sono di stabilire Peptest all'interno di NHS e di internazionalizzare Peptest in un molto più modo efficace che stiamo facendo al momento.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Circa Peter Dettmar

GRANDE IMMAGINE di Peter W.DettmarIl Professor Peter Dettmar è l'ex Direttore globale di Ricerca e sviluppo - Gastrointestinals per la Sanità di Reckitt Benckiser (REGNO UNITO) Limitata con estesa esperienza di programmi e di test clinici di sviluppo di prodotto correnti ed in trenta anni di esperienza nelle industrie di sanità e farmaceutiche.

Ha una Cattedra Onoraria con il Banco dell'Università Farmaceutica di Scienze di Nottingham, REGNO UNITO ed era il Professor e Direttore di Ricerca dell'Aggiunta al Centro per la Voce e Disordini Inghiottire, Dipartimento dell'Otorinolaringoiatria, Centro Medico Battista di Wake Forest University, Winston-Salem, U.S.A.

Ha un PhD. in farmacologia dall'Università di Bradford, il REGNO UNITO ed è un inventore nominato sopra oltre 40 brevetti, ha sorvegliato più di 70 riuscite borse di studio di Ph.D. ed ha creato o co-creato oltre 480 scientifici e le pubblicazioni cliniche.

Ha un interesse speciale nella malattia di riflusso, in pepsina, nella protezione mucosa, nella bioadesione, nei pilori del H., nella nutrizione, in fibre dietetiche/alimenti funzionali, nella Sindrome di Viscere Irritabili (IBS), nella Malattia di Viscere Infiammatoria (IBD), in polimeri/biopolimeri, biologia cellulare ed ha stabilito la ricerca internazionale e le reti cliniche che sono memoria da ricercare in queste aree.

Ha organizzato il cittadino e conferenze internazionali e workshop compreso una serie di riunioni sulla malattia di riflusso e di simposi numerose su nazionali conferenze umano di elasticità e della pepsina e su internazionali.

Egualmente ha stabilito Technostics Limitato ed il RD Biomed Ha Limitato la sanità innovatrice due e le società diagnostiche basate all'Ospedale della Collina del Castello in Cottingham il Yorkshire, REGNO UNITO Orientale.

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