De Onderzoeker vindt de mogelijke manier te ontrafelen proteïnen door gistproteïne te herprogrammeren misfolded

Published on January 17, 2014 at 5:47 AM · No Comments

Centraal bij hersenenziekten zoals amyotrophic zijsclerose (ALS), zijn de ziekte van Alzheimer, en het Ziekte van Parkinson het eiwit misfolding, waarin de vervormde proteïnen hun normale functies niet kunnen uitoefenen. Momenteel, is er geen bekende manier om het eiwit misfolding om te keren.

Maar James Shorter, Ph.D., verwante professor van Biochemie en Biofysica, op de School Perelman van Geneeskunde, Universiteit van Pennsylvania, heeft gevonden een mogelijke manier te ontrafelen proteïnen door Hsp104, een gemeenschappelijke gistproteïne „te herprogrammeren“ misfolded. Het werk werd gepubliceerd deze week in Cel.

Hsp104 is een „chaperon“ proteïne, één die in de het juiste vorming en functioneren van andere eiwitcomplexen bijwoont. Hoewel Hsp104 één van de gemeenschappelijkste proteïnen op de planeet is, heeft het geen analogon in mensen of dieren.

„Wij begrijpen niet waarom de dieren het gen voor Hsp104 hebben verloren, maar tezelfdertijd zijn wij benieuwd geweest: „Is er een therapeutische kans in dit? „“ vraagt Korter. „Kunnen wij het achter als vernietigende technologie om het eiwit tegen te werken toevoegen misfolding die sommige ziekten?“ kenmerkt

In vorige studies, stelde het Kortere laboratorium vast dat de natuurlijke versie van Hsp104 tegen neurodegenerative proteïnen zoals alpha- -alpha--synuclein actief is. „Wij drukten de wild-typeproteïne in een rattenmodel van uit Ziekte van Parkinson en namen voordelige fenotypes waar,“ verklaart Korter. „Maar de wild-typeproteïne werkt niet enkel evenals zouden wij.“ houden van

In de huidige studie, onderzocht het team grote bibliotheken van varianten Hsp104 om versies te vinden die zowel eiwitstructuur konden handhaven als verdelen misfolded massa's. „Kwamen verscheidene varianten Gelukkig het ons scherm naar voren dat de giftigheid kon onderdrukken verbonden aan misfolded en samendeed FUS, tdp-43, en de alpha- -alpha--synuclein ziekteproteïnen in gist, terwijl ook het verbeteren van juiste eiwitfunctie,“ hij toevoegt.

Het Kortere team werkte met het laboratorium van Kerel Caldwell samen bij de Universiteit van Alabama om varianten Hsp104 in de worm C. te testen elegans en duidelijke redding van alpha- -alpha--synuclein giftigheid, de eerste keer dat te vinden de gebouwde enzymen zijn getoond om neurodegeneration in een multicellular dier te onderdrukken.

„Dit is zeer opwekkend, aangezien er geen agenten zijn die gekend zijn om neurodegeneration en tezelfdertijd het omgekeerde eiwit misfolding te redden,“ nota's eerste auteur Meredith Jackrel, Ph.D., een post-doctorale kameraad in het Kortere laboratorium. „Zeker probeerde niemand ooit om een bestaande proteïne te herprogrammeren proberen om die taak te verwezenlijken.“

Korter geïdentificeerd Hsp104 rollen-rol middendomein als belangrijk gebied die zijn capaciteit beïnvloeden om als chaperon te functioneren opmerken, die dat de minder belangrijke veranderingen in dit domein schijnen om breed opgezet potentieel te hebben om de eiwit massa-busting mogelijkheden van de molecule te openen. Hij stelt voor dat het middendomein van Hsp104 heel erg zoals een elektrocondensator functioneert, die de voordelige mogelijkheden van de proteïne opslaan. Een schijnbaar klein kneepje van de midden-domeinstructuur, evenals andere delen van de molecule zoals de porielijnen, kunnen een verrassende therapeutische macht loslaten.

Met die macht die nu in de vrij primitieve wormspecies wordt aangetoond, zal de volgende stap van het team zijn zich aan een complexer dierlijk model in muizen te bewegen, waar de bijwerkingen van het introduceren van een buitenlandse proteïne in een organisme een zorg zouden kunnen zijn.

Korter verklaart dat ongeacht declumping functie Hsp104, het „andere belangrijkste doel vanuit een biotechniekgezichtspunt geknepene Hsp104 specifiek te maken is in wat het omdat alle varianten richt die wij op het ogenblik hebben gehad schijnen om over de hele linie te werken. Dat is niet wat u voor therapeutisch wilt, omdat er van-doelgevolgen zou kunnen zijn.“

Hij beklemtoont dat hoewel zijn eiwit reengineering benadering nog niet een behandeling of een praktische behandeling voor neurodegenerative ziekte is, het een belangrijke eerste stap naar dat uiteindelijke doel is en dat massa het busting aantoont -- wat eerder onmogelijk werd gedacht -- is binnen bereik, het toevoegen, „Wij hebben bepaald dat het mogelijk is om klonter-busting activiteit in een eenvoudig modelsysteem te bereiken. De uitdaging is vooruit te bewegen het van daar.“

Geneeskunde de BRON van Penn

Read in | English | Español | Français | Deutsch | Português | Italiano | 日本語 | 한국어 | 简体中文 | 繁體中文 | Nederlands | Русский | Svenska | Polski