Le Chercheur trouve le moyen possible de se démêler les protéines misfolded en reprogrammant la protéine de levure

Published on January 17, 2014 at 5:47 AM · No Comments

Au coeur des encéphalopathies telles que la sclérose latérale amyotrophique (ALS), la Maladie d'Alzheimer, et la Maladie de Parkinson est protéine misfolding, dans laquelle a faussé les protéines ne peuvent pas remplir leurs fonctionnements normaux. Actuellement, il n'y a aucune voie connue de renverser misfolding de protéine.

Mais James Plus Court, le Ph.D., le professeur agrégé des Biochimies et la Biophysique, à l'École de Médecine de Perelman, Université de Pennsylvanie, a trouvé un moyen possible de se démêler les protéines misfolded « en reprogrammant » Hsp104, une protéine commune de levure. Le travail a été publié cette semaine en Cellule.

Hsp104 est une protéine de « chaperon », une qui aide à la formation et au fonctionnement correcte d'autres composés de protéine. Bien Que Hsp104 soit l'une des protéines les plus communes sur la planète, il n'a pas analogique chez l'homme ou des animaux.

« Nous ne comprenons pas pourquoi les animaux ont détruit le gène pour Hsp104, mais en même temps, nous nous étions demandés : « Y A-t-il une opportunité thérapeutique en cela ? «  » demande Plus Court. « Pouvons nous l'ajouter de retour comme technologie disruptive pour contrarier la protéine misfolding qui caractérise quelques maladies ? »

Dans des études précédentes, un laboratoire Plus Court a déterminé que la version naturelle de Hsp104 est en activité contre les protéines neurodegenerative telles que l'alpha-synuclein. « Nous avons exprimé la protéine de type sauvage en modèle de rat de la Maladie de Parkinson et avons observé des phénotypes avantageux, » explique Plus Court. « Mais la protéine de type sauvage juste ne fonctionne pas ainsi que nous voudrions. »

Dans la présente étude, l'équipe a protégé de grandes bibliothèques des variantes Hsp104 pour trouver que les versions qui pourraient mettre à jour structure des protéines et se briser misfolded des blocs. « Heureusement plusieurs variantes sont sorties de notre écran qui pourrait supprimer la toxicité associée avec le FUS, le TDP-43, et les protéines misfolded et groupés en masse compacte de la maladie d'alpha-synuclein en levure, tout en également augmentant le fonctionnement correcte de protéine, » il ajoute.

Une équipe Plus Courte a collaboré avec le laboratoire du Type Caldwell à l'Université de l'Alabama pour tester les variantes Hsp104 dans les elegans du ver de terre C. et pour fonder le sauvetage marqué de la toxicité d'alpha-synuclein, la première fois que cela les enzymes conçues ont été affichées pour supprimer le neurodegeneration chez un animal multicellulaire.

« C'est, car il n'y a aucun agent qui sont connus pour sauver le neurodegeneration et en même temps la protéine inverse misfolding, » les notes très passionnantes écrivent d'abord Meredith Jackrel, Ph.D., un boursier post-doctoral dans le laboratoire Plus Court. « Certainement personne a jamais essayé de reprogrammer une protéine existante pour essayer d'accomplir cette tâche. »

Un domaine moyen recensé Plus Court d'enroulé-bobine de Hsp104 comme zone importante affectant sa capacité de fonctionner comme chaperon, notant que les mutations moins importantes dans ce domaine semblent avoir le potentiel étendu de déverrouiller les capacités bloc-éclatantes de la protéine de la molécule. Il propose que le domaine moyen de Hsp104 fonctionne tout comme un condensateur électrique, enregistrant les possibilités avantageuses de la protéine. Un coup sec apparemment petit de la structure de moyen-domaine, ainsi que d'autres parties de la molécule telles que le pore engage, peut lâcher une alimentation électrique thérapeutique étonnante.

Cette alimentation électrique maintenant étant expliqué dans la substance relativement primitive de ver de terre, la prochaine phase de l'équipe sera de déménager à un modèle animal plus complexe chez les souris, où les effets secondaires d'introduire une protéine étrangère dans un organisme pourraient être une préoccupation.

Plus Court explique qu'hormis le fonctionnement declumping de Hsp104, « l'autre objectif principal d'un point de vue de bio-ingénierie est d'effectuer le détail Hsp104 tordu dans ce qu'il vise parce que toutes les variantes que nous avons à l'heure actuelle pour sembler pour travailler d'un bout de l'affaire à l'autre. N'est pas Ce ce que vous voulez pour un thérapeutique, parce qu'il pourrait y avoir des effets de hors circuit-objectif. »

Il charge que bien que son élan de remachination de protéine ne soit pas encore un remède ou une demande de règlement pratique pour la maladie neurodegenerative, il est une première étape importante vers cet objectif ultime et affiche cet éclater de bloc -- ce qui était précédemment impossible pensé -- est dans l'extension, ajouter, « Nous ont défini qu'il est possible de réaliser l'activité caillot-éclatante dans un système modèle simple. Le défi est de le déménager vers l'avant de là. »

Médicament de Penn de SOURCE

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