Forscher findet mögliche Methode, misfolded Proteine zu entwirren, indem er Hefeprotein reprogramming

Published on January 17, 2014 at 5:47 AM · No Comments

Im Herzen der Erkrankungen des Gehirns wie Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), verzerrte Alzheimerkrankheit, und Parkinson-Krankheit ist das misfolding Protein, in der, sind Proteine nicht imstande, ihre normalen Aufgaben wahrzunehmen. Zur Zeit gibt es keine bekannte Methode, Protein misfolding aufzuheben.

Aber James, der Kürzer sind, Ph.D., außerordentlicher Professor von Biochemie und Biophysik, an der Perelman-Medizinischen Fakultät, Universität von Pennsylvanien, hat eine mögliche Methode gefunden, misfolded Proteine zu entwirren, indem sie Hsp104, ein geläufiges Hefeprotein „reprogramming“. Die Arbeit wurde diese Woche in der Zelle veröffentlicht.

Hsp104 ist ein „Begleiter“ Protein, eins, das in die richtige Entstehung und im Arbeiten anderer Proteinkomplexe unterstützt. Obgleich Hsp104 eins der geläufigsten Proteine auf dem Planeten ist, hat es nicht analoges in den Menschen oder in den Tieren.

„Wir verstehen nicht, warum Tiere das Gen für Hsp104 verloren haben, aber gleichzeitig, haben wir uns gewundert: „Gibt es eine therapeutische Gelegenheit diesbezüglich? „“ bittet Kürzeres. „Können wir sie als Schädliche Technologie zurück hinzufügen, um das misfolding Protein zu bekämpfen, das kennzeichnet einige Krankheiten?“

In den vorhergehenden Studien legte Kürzeres Labor fest, dass die natürliche Version von Hsp104 gegen neurodegenerative Proteine wie Alpha-synuclein aktiv ist. „Wir drückten das wild-artige Protein in einem Rattenbaumuster der Parkinson-Krankheit aus und beobachteten nützliche Phänotypen,“ erklären Kürzeres. „Aber das wild-artige Protein gerade arbeitet nicht sowie möchten wir.“

In der vorliegenden Untersuchung versah das Team große Bibliotheken von Varianten Hsp104 mit filter, um zu finden, dass Versionen, die warten konnten, Proteinzelle und oben zu brechen Büschel misfolded. „Glücklicherweise kamen einige Varianten aus unseren Bildschirm heraus, der die Giftigkeit unterdrücken könnte, die mit misfolded und aufgehäuften FUS, TDP-43 und den Alpha-synuclein Krankheitsproteinen in der Hefe verbunden ist, bei richtige Proteinfunktion auch erhöhen,“ fügt er hinzu.

Kürzeres Team arbeitete mit dem Labor des Kerls Caldwell an der Universität von Alabama zusammen, um Varianten Hsp104 in den Endlosschraube C. elegans zu prüfen und markierte Rettung von Alpha-synuclein Giftigkeit zu finden, das erste mal die ausgeführte Enzyme gezeigt worden sind, um neurodegeneration in einem mehrzelligen Tier zu unterdrücken.

„Dieses ist sehr aufregende, da es keine Agenzien gibt, die bekannt, um Rückprotein zu retten, die das neurodegeneration und gleichzeitig misfolding sind,“ Anmerkungen erster Autor Meredith Jackrel, Ph.D., ein promovierter wissenschaftlicher Mitarbeiter im Kürzeren Labor. „Zweifellos versuchte niemanden überhaupt reprogram ein vorhandenes Protein, um zu versuchen, diese Aufgabe zu erfüllen.“

Kürzeres gekennzeichnetes Hsp104's-aufgerolltring mittleres Gebiet als bedeutender Bereich, der seine Funktionstüchtigkeit als Begleiter, beachtend beeinflußt, dass geringe Veränderungen in diesem Gebiet scheinen, weit reichendes Potenzial zu haben, die Büschel-sprengenden Fähigkeiten des Proteins des Moleküls freizusetzen. Er schlägt vor, dass das mittlere Gebiet von Hsp104 ganz wie einen elektrischen Kondensator arbeitet und die nützlichen Möglichkeiten des Proteins speichert. Ein scheinbar kleines Zwicken der Mittlergebiet Zelle, sowie schlingt sich andere Teile des Moleküls wie die Pore, kann eine überraschende therapeutische Leistung losbinden.

Wenn diese Leistung jetzt in den verhältnismäßig ursprünglichen Endlosschraubenspezies demonstriert ist, ist der nächste Schritt des Teams, sich auf ein komplexeres Tierbaumuster in den Mäusen zu bewegen, in denen die Nebenwirkungen der Einführung eines Fremdproteins in einen Organismus möglicherweise ein Interesse wären.

Kürzer erklärt, dass neben declumping Funktion Hsp104, „das andere Hauptziel von einem Biotechnikstandpunkt, zu machen das optimierte Besonderen Hsp104 ist in, was es anvisiert, weil alle Varianten, die wir im Augenblick haben zu scheinen, um allgemein zu bearbeiten. Das ist nicht, was Sie für ein therapeutisches wünschen, weil es möglicherweise gäbe Ausziel Effekte.“

Er betont dass, obgleich sein Proteinumstrukturierenanflug nicht noch eine Heilung oder eine praktische Behandlung für neurodegenerative Erkrankung ist, es ist ein bedeutender erster Schritt in Richtung zu diesem Endziel und zeigt dieses Büschelsprengen -- was vorher gedachtes unmögliches war -- innerhalb der Reichweite, ist das Hinzufügen, „Wir haben definiert, dass es möglich ist, Klumpen-sprengende Aktivität in einem einfachen Modellsystem zu erzielen. Die Herausforderung ist, es vorwärts von dort zu verschieben.“

QUELL-Penn-Medizin

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