O Pesquisador encontra a maneira possível de desembaraçar proteínas misfolded reprogramming a proteína do fermento

Published on January 17, 2014 at 5:47 AM · No Comments

No centro das doenças de cérebro tais como a esclerose de lateral amyotrophic (ALS), a Doença de Alzheimer, e a doença de Parkinson é proteína que misfolding, em que distorceu as proteínas são incapazes de executar suas funções normais. Presentemente, não há nenhuma maneira conhecida de inverter misfolding da proteína.

Mas James mais Curto, o Ph.D., o professor adjunto da Bioquímica e a Biofísica, na Faculdade de Medicina de Perelman, Universidade da Pensilvânia, encontraram uma maneira possível de desembaraçar proteínas misfolded “reprogramming” Hsp104, uma proteína comum do fermento. O trabalho foi publicado esta semana na Pilha.

Hsp104 é uma proteína do “acompanhante”, uma que ajuda na formação e no funcionamento apropriados de outros complexos da proteína. Embora Hsp104 seja uma das proteínas as mais comuns no planeta, tem não análogo nos seres humanos ou nos animais.

“Nós não compreendemos porque os animais perderam o gene para Hsp104, mas ao mesmo tempo, nós temos querido saber: “Há uma oportunidade terapêutica neste? “” pede mais Curto. “Podemos nós adicioná-la para trás como uma tecnologia disruptiva para contrariar a proteína que misfolding que caracteriza algumas doenças?”

Em estudos precedentes, um laboratório Mais Curto estabeleceu que a versão natural de Hsp104 é activa contra proteínas neurodegenerative tais como o alfa-synuclein. “Nós expressamos o selvagem-tipo proteína em um modelo do rato da doença de Parkinson e observamos fenótipos benéficos,” explicamos mais Curto. “Mas o selvagem-tipo proteína apenas não trabalha assim como nós gostaríamos.”

No estudo actual, a equipe seleccionou grandes bibliotecas das variações Hsp104 para encontrar que as versões que poderiam manter estrutura da proteína e para quebrar acima misfolded grupos. “Felizmente diversas variações saíram de nossa tela que poderia suprimir a toxicidade associada com o FUS, o TDP-43, e as proteínas misfolded e aglutinados da doença do alfa-synuclein no fermento, ao igualmente aumentar a função apropriada da proteína,” adiciona.

Uma equipe Mais Curta colaborou com o laboratório do Indivíduo Caldwell na Universidade de Alabama para testar as variações Hsp104 nos elegans do sem-fim C. e para encontrar salvamento marcado da toxicidade do alfa-synuclein, a primeira vez que aquela enzimas projetadas foi mostrada para suprimir o neurodegeneration em um animal multicellular.

“Esta é, porque não há nenhum agente que é sabido para salvar o neurodegeneration e ao mesmo tempo a proteína reversa que misfolding,” notas muito emocionantes primeiro autor Meredith Jackrel, Ph.D., um companheiro pos-doctoral no laboratório mais Curto. “Certamente ninguém tentou nunca reprogram uma proteína existente para tentar realizar essa tarefa.”

Domínio médio identificado mais Curto da enrolado-bobina de Hsp104 como uma área principal que afeta sua capacidade para funcionar como um acompanhante, notando que as mutações menores neste domínio parecem ter o potencial amplo destravar as capacidades grupo-rebentando da proteína da molécula. Sugere que o domínio médio de Hsp104 funcione bem como um capacitor elétrico, armazenando as possibilidades benéficas da proteína. Uma emenda convenientemente pequena da estrutura do médio-domínio, assim como outras partes da molécula tais como o poro dão laços, pode desencadear uma potência terapêutica surpreendente.

Com essa potência demonstrada agora na espécie relativamente primitiva do sem-fim, o passo seguinte da equipe será mover-se para um modelo animal mais complexo nos ratos, onde os efeitos secundários de introduzir uma proteína estrangeira em um organismo puderam ser um interesse.

mais Curto explica que com exceção da função declumping de Hsp104, “o outro objetivo principal de um ponto de vista da tecnologia biológica é fazer o específico Hsp104 tweaked no que visa porque todas as variações que nós temos neste momento parecer trabalhar em toda a linha. Aquele não é o que você quer para um terapêutico, porque pôde haver uns efeitos do fora-alvo.”

Força que embora sua aproximação do reengineering da proteína não seja ainda uma cura ou um tratamento prático para a doença neurodegenerative, ele é uma primeira etapa principal para esse objectivo último e mostra esse rebentar do grupo -- o que era previamente impossível pensado -- está dentro do alcance, adicionar, “Nós definiu que é possível conseguir a actividade coágulo-rebentando em um sistema modelo simples. O desafio é movê-lo para a frente de lá.”

Medicina de SOURCE Penn

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