El Investigador encuentra manera posible de desenredar las proteínas misfolded reprogramando la proteína de la levadura

Published on January 17, 2014 at 5:47 AM · No Comments

En el corazón de enfermedades de cerebro tales como esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la Enfermedad de Alzheimer, y la enfermedad de Parkinson es proteína misfolding, en la cual torció las proteínas no pueden realizar sus funciones normales. Actualmente, no hay manera sabida de invertir misfolding de la proteína.

Pero James Más Corto, el Ph.D., el profesor adjunto de la Bioquímica y la Biofísica, en la Facultad de Medicina de Perelman, Universidad de Pensilvania, ha encontrado una manera posible de desenredar las proteínas misfolded “reprogramando” Hsp104, una proteína común de la levadura. El trabajo fue publicado esta semana en Célula.

Hsp104 es una proteína de la “señora de compañía”, una que ayude a la formación y al funcionamiento apropiados de otros complejos de la proteína. Aunque Hsp104 sea una de las proteínas mas comunes en el planeta, tiene no analogico en seres humanos o animales.

“No entendemos porqué los animales han perdido el gen para Hsp104, pero al mismo tiempo, nos hemos estado preguntando: ¿“Hay una oportunidad terapéutica en esto? “” pide Más Corto. “Podemos agregarla detrás como tecnología disruptiva para poner la proteína en contra misfolding que caracteriza algunas enfermedades?”

En estudios anteriores, un laboratorio Más Corto estableció que la versión natural de Hsp104 es activa contra las proteínas neurodegenerative tales como alfa-synuclein. “Expresamos el salvaje-tipo proteína en un modelo de la rata de la enfermedad de Parkinson y observamos fenotipos beneficiosos,” explicamos Más Corto. “Solamente el salvaje-tipo proteína apenas no trabaja así como quisiéramos.”

En el actual estudio, las personas revisaron bibliotecas grandes de las variantes Hsp104 para encontrar que las versiones que podrían mantener estructura de la proteína y romperse hacia arriba misfolded los grupos. “Varias variantes salieron Afortunadamente de nuestra pantalla que podría suprimir la toxicidad asociada a FUS, a TDP-43, y a las proteínas misfolded y agrupados de la enfermedad de la alfa-synuclein en levadura, mientras que también aumenta la función apropiada de la proteína,” él agrega.

Personas Más Cortas colaboraron con el laboratorio del Tirante Caldwell en la Universidad de Alabama para probar las variantes Hsp104 en los elegans del tornillo sin fin C. y para encontrar el salvamento marcado de la toxicidad de la alfa-synuclein, la primera vez que ésa las enzimas dirigidas se ha mostrado para suprimir el neurodegeneration en un animal multicelular.

“Ésta es, pues no hay agentes que se saben para rescatar el neurodegeneration y al mismo tiempo la proteína reversa misfolding,” notas muy emocionantes primer autor Meredith Jackrel, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio Más Corto. “Nadie intentó Ciertamente nunca reprogramar una proteína existente para intentar lograr esa tarea.”

Un dominio central determinado Más Corto de la en espiral-bobina de Hsp104 como área importante que afecta a su capacidad de funcionar como una señora de compañía, observando que las mutaciones de menor importancia en este dominio aparecen tener potencial amplio de abrir las capacidades grupo-que revientan de la proteína de la molécula. Él sugiere que el dominio central de Hsp104 funcione como un condensador eléctrico, salvando las posibilidades beneficiosas de la proteína. Un pellizco aparentemente pequeño de la estructura del central-dominio, así como otras partes de la molécula tales como el poro colocan, puede soltar una potencia terapéutica asombrosamente.

Con esa potencia ahora demostrada en la especie relativamente primitiva del tornillo sin fin, el paso de progresión siguiente de las personas será moverse a un modelo animal más complejo en los ratones, donde los efectos secundarios de introducir una proteína no nativa en un organismo pudieron ser una preocupación.

Más Corto explica que independientemente de la función declumping de Hsp104, “la otra meta mayor de un punto de vista de la bioingeniería es hacer el específico pellizcado Hsp104 en lo que apunta porque todas las variantes que tenemos en el momento parecer para trabajar en todos los ámbitos. Eso no es lo que usted quiere para un terapéutico, porque pudo haber efectos de la lejos-meta.”

Él esfuerzo que aunque su aproximación del reengineering de la proteína no sea todavía una vulcanización o un tratamiento práctico para la enfermedad neurodegenerative, él es un primer paso de progresión importante hacia ese objetivo último y muestra ese reventar del grupo -- cuál era previamente imposible pensado -- está dentro de alcance, el agregar, “Nosotros ha definido que es posible lograr actividad coágulo-que revienta en un sistema modelo simple. El reto es moverla hacia adelante desde allí.”

Remedio de Penn de la FUENTE

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