Peptide antilichamen geraakte immuun-reactie-verstikt MDSCs zonder andere essentiële cellen te berokkenen

Published on May 26, 2014 at 3:59 AM · No Comments

De Wetenschappers hebben een manier gevonden om ontwijkende cellen te richten die immune reactie onderdrukken, die hen uitput met peptides die andere belangrijke cellen sparen en tumors in preclinical experimenten krimpen, volgens een document dat online door de Geneeskunde van de Aard wordt gepubliceerd.

„Wij zijn op de hoogte geweest van deze cellen die immune reactie blokkeren voor een decennium, maar niet hen bij gebrek aan een geïdentificeerd doel kunnen sluiten,“ zei de hogere auteur van het document, Larry Kwak, M.D., Ph.D., de stoel van Lymphoma/Myeloma en de directeur van het Centrum voor het Onderzoek van de Immunologie van Kanker bij de Universiteit van het Centrum van Kanker van Anderson van het M.D. van Texas.

De cellen, genoemd myeloid-afgeleide ontstoringsapparaatcellen (MDSCs), worden gevonden overvloedig in het micromilieu rond tumors. Gecreeerd met andere bloedcellen in het beendermerg, mengen zij zich in activering en proliferatie van de cellen van T, de de aanvalscellen van het immuunsysteem. MDSCs is getoond in muismodellen om kankervooruitgang en metastase te versnellen.

„Dit is de eerste demonstratie van een molecule op deze cellen die ons toestaat om een antilichaam, in dit geval peptide te maken, aan hen te binden en hen van de hand te doen,“ bovengenoemde Kwak. „Het is een gloednieuw immunotherapiedoel.“

Kwak heeft therapeutische vaccins tegen kanker ontwikkeld om een immuunsysteemaanval tegen tumors te vonken, maar hun doeltreffendheid is belemmerd door factoren zoals MDSCs die immune reactie verstikken. De „sleutel tot het nemen van kankervaccins op een ander niveau combineert hen met immunotherapieën die het tumormicromilieu richten,“ bovengenoemde Kwak.

De Antilichamen binden slechts aan doelcellen

Peptide de antilichamen die door Kwak en mede-ontdekker, Hong Qin, Ph.D., hulpprofessor worden ontwikkeld van Lymphoma/Myeloma, doen MDSCs in de bloed, milt en tumorcellen van muizen zonder het binden aan andere leucocytten of vertakte cellen betrokken bij immune reactie teniet.

„Dat is werkelijk opwekkend omdat het voor MDSCs dat wij weinig, eventueel, bijwerkingen zouden verwachten,“ bovengenoemde Kwak zo specifiek is. Het team werkt om het zelfde doel voor gebruik in mensen te ontwikkelen.

Zonder kandidaatdoelstellingen, koos het team een objectieve benadering door een peptide phage bibliotheek op MDSCs toe te passen, die massaonderzoek voor kandidaatpeptides - korte opeenvolgingen van aminozuren toeliet -- dat aan de oppervlakte van MDSCs bindt.

Peptide bacteriofaag die van MDSCs wordt verzameld werd uitgebreid, verrijkte en rangschikte toen om overheersende peptides te identificeren. Het team vond twee, geëtiketteerd G3 en H6, dat slechts aan MDSCs bonden; andere kandidaten werden geëlimineerd omdat zij ook binnen aan andere types van cel bonden.

Zij smolten twee peptides aan een gedeelte van muis immune globuline om experimentele „peptibodies te produceren.“ Beide peptibodies bonden aan beide soorten MDSC - monocytic leucocytten, die groot buitenlands organismen of celpuin overspoelen, en granulocytic witte cellen die met uiterst kleine korrels worden geladen.

De onderzoekers behandelden muizen met twee types van zwezeriktumor met peptibody elk, een controle peptibody en een antilichaam tegen gr.-1. G3 en H6 peptibodies putte zowel soorten MDSC in het bloed als milten van muizen in beide tumormodellen uit, terwijl het gr.-1 antilichaam slechts tegen granulocytic MDSC werkte.

Beide peptibodies deden ook MDSCs in zowel types van de tumor van tijm als in het bloed en de milt van muizen met lymphoma teniet.

Krimpende tumors, die alarmins identificeren zich

Om te zien of de uitputting MDSC de tumorgroei zou belemmeren, behandelden zij muizen met de tumors van tijm met peptides elke andere dag twee weken. De Muizen die met of fut-G3 of fut-H6 worden behandeld hadden tumors die over de helft van de grootte en het gewicht die in muizen waren die met controles of het gr.-1 antilichaam worden behandeld.

De Analyse van oppervlakteproteïnen op MDSCs identificeerde S100A9 en S100A8 als waarschijnlijke bindende doelstellingen voor twee peptibodies. Zij zijn lid van de S100 geroepen familie van proteïnen, alarmins, die buiten de cel als gevaarssignaal in antwoord op ontsteking worden vrijgegeven.

De mechanismen van MDSCs om immune reactie worden te blokkeren niet goed-gekenmerkt omdat zij moeilijk om bij gebrek aan een het richten methode, bovengenoemde Kwak zijn geweest te bestuderen.

Kwak en de collega's werken om hun bevindingen tot menselijke MDSCs uit te breiden.

Een nieuwe klasse van drugs riep immune het blokmolecules van controlepostinhibitors op de cellen van T die immune reactie sloten, die het immuunsysteem bevrijdt om tumors aan te vallen. Eerste van deze drugs, ipilimumab (Yervoy-) werd goedgekeurd door federale regelgevers om geavanceerde melanoma te behandelen. Het is de enige drug ooit om overleving voor die patiënten te verlengen. De Extra immune controlepostinhibitors zijn in ontwikkeling.

De „Immune controlepostblokkade is groot,“ bovengenoemde Kwak. „Er is dramatische respons geweest, maar die drugs hebben ook bijwerkingen. Het Richten van MDSCs kon een extra manier verstrekken om het immuunsysteem los te laten.“

Bron: Universiteit van het Centrum van Kanker van Texas M.D. Anderson

Read in | English | Español | Français | Deutsch | Português | Italiano | 日本語 | 한국어 | 简体中文 | 繁體中文 | Nederlands | Русский | Svenska | Polski