Peptidantikörper schlugen immun-Antwort-drückendes MDSCs, ohne andere wesentliche Zellen zu schädigen

Published on May 26, 2014 at 3:59 AM · No Comments

Wissenschaftler haben eine Methode gefunden, ausweichende Zellen, die die Immunreaktion unterdrücken und sie mit Peptiden, die verbrauchen anderen wichtigen Zellen und Psychiaterstumoren in den präklinischen Experimenten ersparen, entsprechend einer Papier erschienenen online von Natur aus Medizin anzuvisieren.

„Wir haben in diesen Zellen, die Immunreaktion für ein Jahrzehnt ausgekannt blockieren, aber sind nicht in der Lage gewesen, sie aus Mangel an einem gekennzeichneten Ziel unten zu schließen,“ sagte den älteren Autor des Papiers, Larry Kwak, M.D., Ph.D., Stuhl des Lymphoms/des Myeloma und Direktor der Mitte für Krebs-Immunologie-Forschung an der Universität der Krebs-Mitte Texas MD Anderson.

Die Zellen, genannt myeloid-berechnete entstör- Zellen (MDSCs), werden reichlich im Mikromilieu um Tumoren gefunden. Erstellt mit anderen Blutzellen im Knochenmark, behindern sie Aktivierung und starke Verbreitung von T-Zellen, die Angriffszellen des Immunsystems. MDSCs sind in den Mäusebaumustern gezeigt worden, um Krebsweiterentwicklung und -metastase zu beschleunigen.

„Dieses ist die erste Vorführung eines Moleküls auf diesen Zellen, das uns erlaubt, einen Antikörper zu machen, in diesem Fall ein Peptid, an sie binden und sie loswerden,“ Kwak sagte. „Es ist ein nagelneues Immunotherapyziel.“

Kwak hat krebsbekämpfende therapeutische Impfstoffe entwickelt, um einen Immunsystemangriff gegen Tumoren zu funken, aber ihre Wirksamkeit ist durch Faktoren wie MDSCs gehindert worden, die Immunreaktion ersticken. „Die Taste zum Nehmen von Krebsimpfstoffen zu einer anderen Stufe kombiniert sie mit Immunotherapies, die das Tumormikromilieu anvisieren,“ Kwak sagte.

Antikörper binden nur an Zielzellen

Die Peptidantikörper, die durch Kwak und Mitentdecker, Hong Qin, Ph.D., Assistenzprofessor des Lymphoms/des Myeloma entwickelt werden, wischen MDSCs im Blut, in den Milz- und Tumorzellen von Mäusen weg, ohne zu binden zu anderen weißen Blutkörperchen oder in den Baum, zellen, die in Immunreaktion mit einbezogen werden.

„Das wirklich aufregend ist, weil es für MDSCs so spezifisch ist, dass wir nur sehr wenige Nebenwirkungen erwarten würden,“ sagte Kwak. Das Team arbeitet, um das gleiche Ziel für Gebrauch in den Menschen zu entwickeln.

Ohne Bewerberziele nahm das Team einen objektiven Anflug, indem es eine Peptidbakteriophagenbibliothek an MDSCs anwendete, das Reihenuntersuchung für Bewerberpeptide - kurze Reihenfolgen von Aminosäuren ermöglichte -- diese Bindung zur Oberfläche des MDSCs.

Das Peptidbakterium, das vom MDSCs erfasst wurde, wurden erweitert, anreicherten und sequenziell ordneten dann, um überwiegende Peptide zu kennzeichnen. Das Team fand zwei, beschriftet G3 und H6, die nur zu MDSCs springen; andere Kandidaten wurden beseitigt, weil sie auch herein an anderen Baumustern Zelle banden.

Sie fixierten die zwei Peptide zu einem Teil Mäuseimmunglobulin, um experimentelle „peptibodies zu erzeugen.“ Beide peptibodies springen zu beiden Baumustern MDSC - monocytic weiße Blutkörperchen, die große Fremdkörper oder Zelltrümmer versenken, und die granulocytic weißen Zellen, die mit kleinen Körnchen belastet werden.

Die Forscher behandelten Mäuse mit zwei Baumustern Thymusdrüsentumor mit jedem, das peptibody ist, einer peptibody Regelung und einem Antikörper gegen Gr-1. G3 und die peptibodies H6 verbrauchten beide Baumuster MDSC im Blut und in den Milzen von Mäusen in beiden Tumorbaumustern, während der Antikörper Gr-1 nur gegen granulocytic MDSC arbeitete.

Beide peptibodies wischten auch das MDSCs in beiden Baumustern Thymiantumor und im Blut und in der Milz von Mäusen mit Lymphom weg.

Schrumpfend Tumoren, alarmins kennzeichnend

Um zu sehen ob MDSC-Entleerung Tumorwachstum behindern würde, behandelten sie Mäuse mit Thymiantumoren mit den Peptiden jeder andere Tag für zwei Wochen. Die Mäuse, die entweder mit pep-G3 oder pep-H6 behandelt wurden, hatten Tumoren, die über Hälfte Größe waren und Gewicht von denen in den Mäusen mit Bediengeräten oder dem Antikörper Gr-1 behandelte.

Analyse von Oberflächenproteinen auf dem MDSCs kennzeichnete S100A9 und S100A8 als die wahrscheinlichen verbindlichen Ziele für die zwei peptibodies. Sie sind Bauteile der Familie S100 der Proteine, genannt alarmins, die außerhalb der Zelle als Haltesignal in Erwiderung auf Entzündung freigegeben werden.

MDSCs Vorrichtungen für das Blockieren von Immunreaktion werden nicht gut-gekennzeichnet, weil sie hart, aus Mangel an einer anvisierenden Methode zu studieren gewesen sind, sagte Kwak.

Kwak und Kollegen arbeiten, um ihre Ergebnisse auf Menschen MDSCs auszudehnen.

Eine neue Klasse Drogen rief immune Kontrollpunkthibitor-Blockmoleküle auf T-Zellen, die Immunreaktion abschalteten und gab das Immunsystem zu den Angriffstumoren frei. Das erste dieser Drogen, ipilimumab (Yervoy-) wurde durch Bundesregler genehmigt, um hoch entwickeltes Melanomen zu behandeln. Es ist die einzige Droge, überhaupt, zum des Überlebens für jene Patienten zu verlängern. Zusätzliche immune Kontrollpunkthibitoren sind in Entwicklung.

„Immune Kontrollpunktblockade ist groß,“ sagte Kwak. „Es hat drastische Ansprechgeschwindigkeiten gegeben, aber jene Drogen haben auch Nebenwirkungen. Das Anvisieren von MDSCs konnte eine zusätzliche Methode zur Verfügung stellen, das Immunsystem loszubinden.“

Quelle: Universität der Krebs-Mitte Texas M.D. Anderson

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