Gli anticorpi del Peptide hanno colpito il immune-risposta-soffocamento MDSCs senza nuocere ad altre celle vitali

Published on May 26, 2014 at 3:59 AM · No Comments

Gli Scienziati hanno trovato un modo mirare alle celle evasive che sopprimono la risposta immunitaria, vuotante li con i peptidi che risparmiano altri celle e tumori importanti degli strizzacervelli negli esperimenti preclinici, secondo una Medicina di natura online pubblicata documento.

“Abbiamo saputo circa la risposta immunitaria di didascalia di queste cellule per una decade, ma non abbiamo potuti chiuderli giù in mancanza di obiettivo identificato,„ ha detto l'autore senior del documento, Larry Kwak, M.D., il Ph.D., la presidenza di Linfoma/Mieloma e Direttore del Centro per Ricerca nell'Immunologia del Cancro Al Centro del Cancro di Anderson di MD dell'Università del Texas.

Le celle, chiamate celle mieloide-derivate del soppressore (MDSCs), sono trovate abbondantemente nel microenvironment intorno ai tumori. Creato con altri globuli nel midollo osseo, interferiscono con l'attivazione e la proliferazione delle celle di T, le celle dell'attacco del sistema immunitario. MDSCs è stato indicato nei modelli del mouse per accelerare la progressione e la metastasi del cancro.

“Questa è la prima dimostrazione di una molecola su queste celle che permette che noi prepariamo un anticorpo, in questo caso un peptide, legare a loro e liberarsele di,„ Kwak ha detto. “È un obiettivo nuovissimo di immunoterapia.„

Kwak ha sviluppato i vaccini terapeutici anticancro per scintillare un attacco del sistema immunitario contro i tumori, ma la loro efficacia è stata ostacolata dai fattori quale MDSCs che soffocano la risposta immunitaria. “Il tasto a catturare i vaccini del cancro ad un altro livello sta combinandoli con le immunoterapie che mirano al microenvironment del tumore,„ Kwak ha detto.

Gli Anticorpi legano soltanto alle cellule bersaglio

Gli anticorpi del Peptide sviluppati da Kwak e dai co-scopritori, Hong Qin, il Ph.D., assistente universitario di Linfoma/Mieloma, eliminano MDSCs in sangue, celle del tumore e della milza dei mouse senza legare ad altri globuli bianchi o celle dentritiche addette alla risposta immunitaria.

“Che è realmente emozionante perché è così specifico per MDSCs che prevederemmo pochi o niente effetti secondari,„ Kwak ha detto. Il gruppo sta lavorando per sviluppare lo stesso obiettivo per uso in esseri umani.

Senza gli obiettivi del candidato, il gruppo ha adottato un approccio obiettivo applicando una libreria dei fagi del peptide a MDSCs, che ha permesso la selezione di massa per i peptidi del candidato - brevi sequenze degli amminoacidi -- quella legatura alla superficie del MDSCs.

Il fago del Peptide riunito dal MDSCs è stato espanto, arricchito e poi ha ordinato per identificare i peptidi predominanti. Il gruppo ha trovato due, contrassegnato G3 e H6, che limitano soltanto a MDSCs; altri candidati si sono eliminati perché egualmente hanno legato dentro ad altri tipi di celle.

Hanno fuso i due peptidi ad una parte di immunoglobulina del mouse per generare “i peptibodies sperimentali.„ Entrambi I peptibodies limitano ad entrambi i tipi di MDSC - globuli bianchi monocytic, che inghiottono i grandi corpi estranei o detriti delle cellule e globuli bianchi granulocytic caricati con i granuli minuscoli.

I ricercatori hanno trattato i mouse con due tipi di tumori del timo con ciascuno peptibody, un controllo peptibody e un anticorpo contro Gr-1. G3 e i peptibodies H6 hanno vuotato entrambi i tipi di MDSC nel sangue e nelle milze dei mouse in entrambi i modelli del tumore, mentre l'anticorpo Gr-1 ha funzionato soltanto contro MDSC granulocytic.

Entrambi I peptibodies egualmente hanno eliminato il MDSCs in entrambi i tipi di tumori timici e nel sangue e nella milza dei mouse con linfoma.

Tumori Restringenti, identificanti i alarmins

Per vedere se lo svuotamento di MDSC avrebbe impedito la crescita del tumore, hanno trattato i mouse con i tumori timici con i peptidi ogni altro giorno per due settimane. I Mouse trattati con pep-G3 o pep-H6 hanno avuti tumori che erano circa la metà della dimensione ed il peso di quelli in mouse ha trattato con i comandi o l'anticorpo Gr-1.

L'Analisi delle proteine di superficie sul MDSCs ha identificato S100A9 e S100A8 come gli obiettivi obbligatori probabili per i due peptibodies. Sono membri della famiglia S100 delle proteine, chiamata alarmins, che sono rilasciati fuori della cella come segnale di pericolo in risposta ad infiammazione.

I meccanismi di MDSCs per il blocco della risposta immunitaria ben-non sono caratterizzati perché sono stati duri da studiare in mancanza di metodo d'ottimizzazione, Kwak ha detto.

Kwak ed i colleghi stanno funzionando per estendere i loro risultati all'essere umano MDSCs.

Una nuova classe di droghe ha chiamato le molecole immuni del blocchetto degli inibitori del controllo sulle celle di T che hanno interrotto la risposta immunitaria, liberanti il sistema immunitario ai tumori di attacco. Il primo di queste droghe, il ipilimumab (Yervoy-) è stato approvato dai regolatori federali per trattare il melanoma avanzato. È mai la sola droga per allungare la sopravvivenza per quei pazienti. Gli inibitori immuni Supplementari del controllo sono in sviluppo.

“Il blocco Immune del controllo è grande,„ Kwak ha detto. “Ci sono stati tassi di risposta drammatici, ma quelle droghe egualmente hanno effetti secondari. L'Ottimizzazione del MDSCs ha potuto fornire un modo supplementare liberare il sistema immunitario.„

Sorgente: Centro del Cancro dell'Università del Texas M.D. Anderson

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