Os anticorpos do Peptide bateram MDSCs imune-resposta-sufocante sem prejudicar outras pilhas vitais

Published on May 26, 2014 at 3:59 AM · No Comments

Os Cientistas encontraram uma maneira de visar as pilhas indescritíveis que suprimem a resposta imune, esgotando as com peptides que poupam outros pilhas e tumores importantes do psiquiatra em experiências pré-clínicas, de acordo com uma Medicina por natureza em linha publicada papel.

“Nós soubemos sobre estas pilhas que obstruem a resposta imune por uma década, mas não pudemos fechá-las para baixo na falta de um alvo identificado,” disse o autor superior do papel, Larry Kwak, M.D., Ph.D., cadeira do Linfoma/Mieloma e director do Centro para a Pesquisa da Imunologia do Cancro No Centro do Cancro da DM Anderson da Universidade do Texas.

As pilhas, chamadas pilhas mielóide-derivadas do supressor (MDSCs), são encontradas abundante no microambiente em torno dos tumores. Criado com outros glóbulos na medula, interferem com a activação e a proliferação de pilhas de T, as pilhas do ataque do sistema imunitário. MDSCs foi mostrado em modelos do rato para acelerar a progressão e a metástase do cancro.

“Esta é a primeira demonstração de uma molécula nestas pilhas que permita que nós façam um anticorpo, neste caso um peptide, para ligar-lhes e para obter livrado delas,” Kwak disse. “É um alvo brandnew da imunoterapia.”

Kwak desenvolveu vacinas terapêuticas anticancerosas para acender um ataque do sistema imunitário contra tumores, mas sua eficácia foi impedida pelos factores tais como MDSCs que reprimem a resposta imune. “A chave a tomar o cancro que as vacinas a um outro nível os estão combinando com as imunoterapias que visam o microambiente do tumor,” Kwak disse.

Os Anticorpos ligam somente às pilhas de alvo

Os anticorpos do Peptide desenvolvidos por Kwak e por co-descubridor, Hong Qin, Ph.D., professor adjunto do Linfoma/Mieloma, limpam para fora MDSCs no sangue, em pilhas do baço e do tumor dos ratos sem ligar a outros glóbulos brancos ou nas pilhas dendrítico envolvidas na resposta imune.

“Que é realmente emocionante porque é tão específico para MDSCs que nós esperaríamos poucos, eventualmente, efeitos secundários,” Kwak disse. A equipe está trabalhando para desenvolver o mesmo alvo para o uso nos seres humanos.

Sem alvos do candidato, a equipe tomou uma aproximação objetiva aplicando uma biblioteca do fago do peptide a MDSCs, que permitiu a selecção em massa para peptides do candidato - seqüências curtos dos ácidos aminados -- esse ligamento à superfície do MDSCs.

O fago do Peptide recolhido do MDSCs foi expandido, enriqueceu e arranjou em seqüência então para identificar peptides predominantes. A equipe encontrou dois, etiquetado G3 e H6, que limitam somente a MDSCs; outros candidatos foram eliminados porque igualmente amarraram dentro a outros tipos de pilha.

Fundiram os dois peptides a uma parcela de globulina imune do rato para gerar “peptibodies experimentais.” Ambos Os peptibodies limitam a ambos os tipos de MDSC - os glóbulos brancos monocytic, que tragam grandes corpos estrangeiros ou restos de pilha, e pilhas brancas granulocytic carregadas com os grânulo minúsculos.

Os pesquisadores trataram ratos com os dois tipos de tumor do thymus com o cada um peptibody, um controle peptibody e um anticorpo contra Gr-1. O G3 e os peptibodies H6 esgotaram ambos os tipos de MDSC no sangue e baços dos ratos em ambos os modelos do tumor, quando o anticorpo Gr-1 trabalhou somente contra MDSC granulocytic.

Ambos Os peptibodies igualmente limparam para fora o MDSCs em ambos os tipos de tumor thymic e no sangue e no baço dos ratos com o linfoma.

Tumores Shrinking, identificando alarmins

Para ver se a prostração de MDSC impediria o crescimento do tumor, trataram ratos com os tumores thymic com os peptides cada outro dia por duas semanas. Os Ratos tratados com o pep-G3 ou o pep-H6 tiveram os tumores que eram sobre a metade do tamanho e o peso daqueles nos ratos tratou com os controles ou o anticorpo Gr-1.

A Análise das proteínas de superfície no MDSCs identificou S100A9 e S100A8 como os alvos obrigatórios prováveis para os dois peptibodies. São membros da família S100 das proteínas, chamada os alarmins, que são liberados fora da pilha como um sinal de perigo em resposta à inflamação.

Os mecanismos de MDSCs para obstruir a resposta imune bem-não são caracterizados porque foram duros de estudar na falta de um método de escolha de objectivos, Kwak disse.

Kwak e os colegas estão trabalhando para estender seus resultados ao ser humano MDSCs.

Uma classe nova de drogas chamou moléculas imunes do bloco dos inibidores do ponto de verificação nas pilhas de T que fecharam a resposta imune, livrando o sistema imunitário aos tumores do ataque. O primeiro destas drogas, ipilimumab (Yervoy-) foi aprovado por reguladores federais para tratar melanoma avançada. É a única droga nunca para alongar a sobrevivência para aqueles pacientes. Os inibidores imunes Adicionais do ponto de verificação são em desenvolvimento.

“O bloqueio Imune do ponto de verificação é grande,” Kwak disse. “Houve umas taxas de resposta dramáticas, mas aquelas drogas igualmente têm efeitos secundários. Visar MDSCs podia fornecer uma maneira adicional de desencadear o sistema imunitário.”

Read in | English | Español | Français | Deutsch | Português | Italiano | 日本語 | 한국어 | 简体中文 | 繁體中文 | Nederlands | Русский | Svenska | Polski