Peptideantikroppar slogg immun-svar-stifling MDSCs, utan harming av andra livsviktiga celler

Published on May 26, 2014 at 3:59 AM · No Comments

Forskare har funnit a långt för att uppsätta som mål gäckas celler, som dämpar det immuna svaret som tömmer dem ut med peptides, som avvarar andra viktiga celler och hjärnskrynklaretumors i preclinical experiment, enligt ett pappers- som direktanslutet publiceras av NaturMedicinen.

”Har har inte varit Vi bekant om dessa celler som blockerar det immuna svaret för ett årtionde, men kompetent att stänga dem besegrar för brist av identifierad uppsätta som mål,”, sade papperets höga författare, Larry Kwak, M.D., Ph.D., stol av Lymfkörtelcancer/Myelomaen, och direktören av Centrera för CancerImmunologiForskning på Cancern för TexasuniversitetetMD Anderson Centrerar.

Cellerna som kallas myeloid-härledde suppressorceller (MDSCs), finnas abundantly i microenvironmenten runt om tumors. Skapat med andra blodceller i benmärgen, störer de med aktivering och spridning av T-celler, immunförsvar attackcellerna. MDSCs har visats i mus modellerar för att accelerera den cancerfortgång och metastasisen.

”Är Denna den första demonstrationen av en molekyl på dessa celler, som låter oss göra en antikropp, i detta fall en peptide, till röran till dem och att få rid av dem,” Kwak sade. ”Är Det en brandnew immunotherapy uppsätta som mål.”,

Kwak har framkallat anti-cancer terapeutiska vaccin för att gnista en immunförsvarattack mot tumors, men deras effektivitet har hindered by dela upp i faktorer liksom MDSCs som stifle immunt svar. ”Kombinerar det nyckel- till att ta cancervaccin till ett annat jämnt dem med immunotherapies, som uppsätta som mål tumormicroenvironmenten,” Kwak sade.

Röra för Antikroppar endast som uppsätta som mål celler

Peptideantikroppar som framkallas av Kwak och co-discovereren, Hong Qin, Ph.D., assistentprofessor av Lymfkörtelcancer/Myelomaen, torkar ut MDSCs i blod, ge första erfarenh spleen- och tumorceller av möss utan bandet till annan vit celler eller dendritic celler som är involverade i immunt svar.

”Som är egentligen spännande, därför att den är så specifik för MDSCs, som vi skulle, förväntar fåtal, om några, biverkningar,”, sade Kwak. Laget är funktionsdugligt att framkalla samma uppsätta som mål för bruk hos människor.

Med ingen kandidat uppsätta som mål, laget tog ett mål att närma sig, genom att applicera ett peptidefagocytarkiv till MDSCs, som till5At samlas att avskärma för kandidatpeptides - kort stavelse ordnar av amino syror -- den röra till ytbehandla av MDSCsen.

Peptidefagocyt som samlades från MDSCsen, utvidgades, berikade och ordnade därefter för att identifiera domineras peptides. Laget grundar två, märkt G3 och H6, som begränsar endast till MDSCs; andra kandidater avlägsnades, därför att de band också in till andra typer av cellen.

De fixerade de två peptidesna till en portion av immun globulin för musen för att frambringa experimentella ”peptibodies.”, Båda peptibodies begränsar till båda typer av MDSC - monocytic vitblodceller, som engulf stort utländskt förkroppsligar eller cellskräp och granulocytic vitceller som laddas med mycket lilla partiklar.

Forskarna behandlade möss med två typer av thymuskörteltumoren med varje som var peptibody, en kontrollera som var peptibody, och en antikropp mot Gr-1. Peptibodiesna G3 och H6 tömde ut båda typer av MDSC i blod, och spleens av möss i båda tumoren modellerar, fördriver antikroppen som Gr-1 fungeras endast mot granulocytic MDSC.

Båda peptibodies torkade också ut MDSCsen i båda typer av den thymic tumoren och i blod och spleenen av möss med lymfkörtelcancer.

Shrinking tumors som identifierar alarmins

Att se huruvida MDSC-uttömmning som skulle för att hindra tumortillväxt, behandlade de möss med thymic tumors med peptidesna varje annan dag för två veckor. Möss som behandlades med endera pep-G3 eller pep-H6, hade tumors, som var om halva storleksanpassa och väger av de i behandlade möss med kontrollerar, eller antikroppen Gr-1.

Analys av ytbehandlar proteiner på den MDSCs identifierade S100A9EN och S100A8EN, som det rimliga bandet uppsätta som mål för de två peptibodiesna. De är medlemmar av familjen S100 av proteiner som kallas alarmins, som är utsläppt utanför cellen, som en fara signalerar som svar på inflammation.

MDSCss mekanism för att blockera immunt svar brunn-karakteriseras inte, därför att de har varit hårda till studien för brist av en uppsätta som mål metod, sade Kwak.

Kwak och kollegor är funktionsdugliga att fördjupa deras rön till människan MDSCs.

Ett nytt klassificerar av droger som kallas immuna molekylar för testpunktinhibitorskvarteret på T-celler, som stänger av immunt svar och att frigöra immunförsvaret till attacktumors. Första av dessa förgiftar, ipilimumab (Yervoy-) var godkänt vid federala regulatorer till avancerad melanom för fest. Det är den enda drogen någonsin som förlänger överlevnad för de tålmodig. Extra immuna testpunktinhibitors är under utveckling.

”Är Immun testpunktblockad stor,”, sade Kwak. ”Har Det finnas det dramatiska svaret klassar, men de droger har också biverkningar. När du Uppsätta som mål MDSCs kunde ge ett extra långt för att släppa loss immunförsvaret.”,

Källa: Cancer för Texasuniversitetet M.D. Anderson Centrerar

Read in | English | Español | Français | Deutsch | Português | Italiano | 日本語 | 한국어 | 简体中文 | 繁體中文 | Nederlands | Русский | Svenska | Polski