De Onderzoekers ontdekken nieuwe neuroprotectionstrategieën om vooruitgang van Ziekte van Parkinson te vertragen

Gebruikend een robuust model voor Ziekte van Parkinson, hebben de Universiteit van Alabama bij de onderzoekers van Birmingham en de collega's een interactie in neuronen ontdekt die tot Ziekte van Parkinson bijdraagt, en zij hebben aangetoond dat de drugs nu in ontwikkeling het proces kunnen blokkeren.

Het onderzoeksteam heeft aangetoond dat de gemeenschappelijkste genetische oorzaak van Ziekte van Parkinson -- een enzym van het mutantLRRK2 kinase -- draagt tot de vorming van opneming die in neuronen bij, op één van de stempelpathologie lijken die in Ziekte van Parkinson wordt gezien. Deze opneming wordt samengesteld uit bijeengevoegde alpha- synucleinproteïne, die -- het onderzoek toont ook -- kan zich het vormen worden verhinderd door twee LRRK2 drugs die van de kinaseinhibitor nu te gebruiken voor klinisch gebruik worden ontwikkeld.

De interactie tussen mutantLRRK2 kinase en alpha- -alpha--synuclein „kan nieuwe mechanismen aan het licht brengen en de doelstellingen voor neuroprotection,“ de onderzoekers schrijven in een recent Dagboek van het document van de Neurologie. „Deze resultaten tonen aan dat de alpha- -alpha--synuclein opnemingsvorming in neuronen kan worden geblokkeerd en dat de nieuwe therapeutische samenstellingen die dit proces richten door LRRK2 kinaseactiviteit te remmen vooruitgang van de ziekte-geassocieerde pathologie van Parkinson kunnen vertragen.“

De potentiële klinische toepassingen voor nieuwe neuroprotectionstrategieën in de LRRK2-Verbonden behoefte van Parkinson om in andere preclinical modellen van Ziekte van Parkinson worden getest, om de onderzoekers te zeggen, die door overeenkomstige auteur Laura A. Volpicelli-Daley, Ph.D., en hogere auteur Andrew B. West, Ph.D., Centrum voor Neurodegeneration worden geleid en Experimentele Therapeutiek, Afdeling UAB van Neurologie.

„Deze gegevens geven ons hoop voor het klinische potentieel van LRRK2 kinaseinhibitors als efficiënte therapie voor Ziekte van Parkinson,“ bovengenoemde volpicelli-Daley. De „LRRK2 kinaseinhibitors kunnen de verspreiding van pathologische alpha- -alpha--synuclein, niet alleen in patiënten met veranderingen LRRK2, maar in alle patiënten van het Ziekte van Parkinson remmen. De Toekomstige studies zullen om de veiligheid en de doeltreffendheid van de inhibitors te bevestigen LRRK2 alvorens de inhibitors in menselijke klinische proeven te testen.“ noodzakelijk zijn

Naast alpha- -alpha--synuclein Ziekte van Parkinson, speelt ook een centrale rol in ontwikkeling van zwakzinnigheid met organismen Lewy en veelvoudige systeematrophy, en het wordt geassocieerd met de ziekte van Alzheimer en andere neurodegenerative wanorde.

De Details van het Onderzoek

Het model van het Ziekte van Parkinson dat door Volpicelli-Daley wordt ontwikkeld past zeer lage concentraties van voorgevormde fibrillen van alpha- -alpha--synuclein aan in vitro of in vivo neuronen toe. Dit veroorzaakt vorming van gewijzigde alpha- -alpha--synuclein opneming die de morfologie met die gevonden in de hersenen van het Ziekte van Parkinson na dood deelt.

Zij gebruikten dit model om de gevolgen van neuronenuitdrukking van het mutantLRRK2 („leeuwerik twee“) kinase, G2019S-LRRK2 te testen, op de vorming van de opnemingspathologie.

Zij vonden dat:

  • G2019S-LRRK2 verbeterde alpha- -alpha--synuclein opneming in primaire hippocampal neuronen van het zeepaardjegebied van de hersenen, 18 dagen na fibrilblootstelling, vergeleken met neuronen die over--uitgedrukte normale LRRK2.
  • De gevolgen van uitdrukking G2019S-LRRK2 in de fibril-blootgestelde neuronen werden verminderd door zeer lage concentraties van machtige en selectieve preclinical drugs die kinase LRRK2 verbieden. Dit stelde voor dat de kinaseactiviteit van G2019S-LRRK2, die een fosfaat op doelproteïnen toevoegt, aan de snellere vorming van pathologische alpha- -alpha--synuclein opneming ten grondslag ligt.
  • G2019S-LRRK2 de uitdrukking verbeterde alpha- -alpha--synuclein opnemingsvorming in dopamine neuronen van het gebied van de hersenen genoemd substantianigra paricompacta. Substantianigra paricompacta is het gebied van de hersenen die in Ziekte van Parkinson sterven, zodat steunt dit experiment verder een verband tussen de de verandering G2019S-LRRK2 en pathogenese van Parkinson.

Als controle, gebruikten zij anti-sense oligonucleotides om uitdrukkings endogene alpha- -alpha--synuclein in neuronen neer te halen die G2019S-LRRK2 uitdrukten, en dit verhinderde vorming van opneming.

Bij fluorescentie-terugwinning-na-photobleaching experimenten, vonden zij er een groter pool van mobiele alpha- -alpha--synuclein, in tegenstelling tot verbindende alpha- -alpha--synuclein, in neuronen was die G2019S-LRRK2 uitdrukten. Het Recente werk door anderen heeft aangetoond dat mobiele alpha- -alpha--synuclein naar voren gebogen is aan het misfolding en samenvoeging, zodat stellen de onderzoekers een hypothese op dat de verandering G2019S-LRRK2 tot de gevoeligheid van Parkinson kan bijdragen door de hoeveelheden mobiele alpha- -alpha--synuclein in neuronen op te voeren.

Bron: Universiteit van Alabama in Birmingham

Advertisement