Les Chercheurs découvrent des stratégies nouvelles de neuroprotection pour ralentir l'étape progressive de la Maladie de Parkinson

Utilisant un modèle robuste pour la Maladie de Parkinson, l'Université de l'Alabama aux chercheurs de Birmingham et les collègues ont découvert une interaction dans des neurones qui contribue à la Maladie de Parkinson, et ils ont prouvé que les médicaments maintenant en cours de développement peuvent bloquer le procédé.

L'équipe de recherche a affiché à cela l'origine génétique la plus commune de la Maladie de Parkinson -- une enzyme de kinase du mutant LRRK2 -- contribue à la formation des inclusions dans des neurones, ressemblant à une des pathologies de cachet vues dans la Maladie de Parkinson. Ces inclusions se composent de l'alpha protéine totalisée de synuclein, qui -- de recherches les expositions également -- peut être évité de la formation à l'aide de deux médicaments d'inhibiteur de la kinase LRRK2 maintenant étant développés pour l'utilisation clinique.

L'interaction entre la kinase du mutant LRRK2 et l'alpha-synuclein « peut découvrir les mécanismes neufs et les objectifs pour le neuroprotection, » les chercheurs écrivent dans un Tourillon récent de papier de Neurologie. « Ces résultats expliquent que la formation d'inclusion d'alpha-synuclein dans des neurones peut être bloquée et que les composés thérapeutiques nouveaux visant ce procédé en empêchant l'activité de la kinase LRRK2 peuvent ralentir l'étape progressive de la pathologie maladie-associée de Parkinson. »

Les applications cliniques potentielles pour des stratégies nouvelles de neuroprotection dans le besoin de LRRK2-linked Parkinson d'être testé dans d'autres modèles précliniques de la Maladie de Parkinson, indiquent les chercheurs, aboutis par auteur correspondante Laura A. Volpicelli-Daley, Ph.D., et auteur supérieur Andrew B. West, Ph.D., Centre pour Neurodegeneration et Thérapeutique Expérimentale, Service de Neurologie d'UAB.

« Ces données nous donnent l'espoir pour le potentiel clinique des inhibiteurs de la kinase LRRK2 comme traitements efficaces pour la Maladie de Parkinson, » Volpicelli-Daley a dit. « Les inhibiteurs de la kinase LRRK2 peuvent empêcher l'écart du l'alpha-synuclein pathologique, non seulement dans les patients présentant les mutations LRRK2, mais dans tous les patients de Maladie de Parkinson. Les études de Contrat À Terme pour valider la sécurité et l'efficacité des inhibiteurs LRRK2 seront nécessaires avant de tester les inhibiteurs dans des tests cliniques humains. »

Sans Compter Que la Maladie de Parkinson, l'alpha-synuclein joue également un rôle central à l'étude de démence avec des fuselages de Lewy et l'atrophie de système multiple, et il est associé avec la Maladie d'Alzheimer et d'autres troubles neurodegenerative.

Petits Groupes de Recherches

Le modèle de Maladie de Parkinson développé par Volpicelli-Daley s'applique des concentrations très faibles des fibrilles préformées du l'alpha-synuclein à in vitro ou in vivo des neurones. Ceci entraîne la formation des inclusions modifiées d'alpha-synuclein qui partagent la morphologie avec ceux trouvées dans le cerveau de Maladie de Parkinson après la mort.

Elles ont employé ce modèle pour tester les effets de l'expression de neurone kinase du mutant LRRK2 (de la « alouette deux »), G2019S-LRRK2, sur la formation de la pathologie d'inclusion.

Ils ont trouvé cela :

  • Inclusions améliorées du l'alpha-synuclein G2019S-LRRK2 dans des neurones hippocampal primaires de la région de hippocampe du cerveau, 18 jours après l'exposition de fibrille, par rapport aux neurones qui sur-ont exprimé LRRK2 normal.
  • Les effets de l'expression G2019S-LRRK2 dans les neurones fibrille-exposés ont été diminués par des concentrations très faibles des médicaments précliniques efficaces et sélecteurs qui empêchent la kinase LRRK2. Ceci a suggéré que l'activité de kinase de G2019S-LRRK2, qui ajoute un phosphate sur des protéines cibles, soit à la base de la formation plus rapide des inclusions pathologiques d'alpha-synuclein.
  • La formation améliorée d'inclusion d'alpha-synuclein de l'expression G2019S-LRRK2 dans des neurones de dopamine de la région du cerveau appelé le nigra de substantia pars le compacta. Le compacta de radars d'acquisition à impulsions de nigra de substantia est la région du cerveau qui meurt dans la Maladie de Parkinson, ainsi cette expérience supporte davantage une barrette entre la mutation G2019S-LRRK2 et la pathogénie de Parkinson.

Comme contrôle, elles ont employé les oligonucléotides antisens pour démanteler l'alpha-synuclein endogène d'expression dans des neurones qui ont exprimé G2019S-LRRK2, et ceci a évité la formation des inclusions.

Dans fluorescence-reprise-après-photobleaching des expériences, ils ont trouvé qu'il y avait une plus grande piscine d'alpha-synuclein mobile, par opposition au l'alpha-synuclein lié par membrane, dans des neurones qui ont exprimé G2019S-LRRK2. Les travaux Récents à côté d'autres ont prouvé que l'alpha-synuclein mobile est à misfolding et à totalisation enclines, ainsi les chercheurs présument que la mutation G2019S-LRRK2 peut contribuer à la susceptibilité de Parkinson en amplifiant les quantités d'alpha-synuclein mobile dans des neurones.

Source:

: Université de l'Alabama à Birmingham

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