Forscher entdecken neue neuroprotection Strategien, um Weiterentwicklung der Parkinson-Krankheit zu verlangsamen

Unter Verwendung eines robusten Baumusters für Parkinson-Krankheit, haben Universität von Alabama an Birmingham-Forschern und Kollegen eine Interaktion in den Neuronen entdeckt, die zur Parkinson-Krankheit beiträgt, und sie haben gezeigt, dass Drogen möglicherweise jetzt in Entwicklung den Prozess blockieren.

Das Forschungsteam hat dass die geläufigste genetische Ursache der Parkinson-Krankheit gezeigt -- ein Kinaseenzym des Mutanten LRRK2 -- trägt zur Entstehung von Einbeziehungen in den Neuronen bei und ähnelt einer der Stempelpathologien, die in der Parkinson-Krankheit gesehen werden. Diese Einbeziehungen bestehen angesammeltes Alphasynuclein Protein, das -- die der Forschung Shows auch -- kann an der Formung indem die Anwendung von zwei Hibitordrogen der Kinase verhindert werden LRRK2, die sich jetzt für klinischen Gebrauch entwickelt werden.

Die Interaktion zwischen Kinase des Mutanten LRRK2 und Alpha-synuclein „legt möglicherweise neue Vorrichtungen frei und Ziele für neuroprotection,“ die Forscher schreiben in einen neuen Zapfen des Neurologiepapiers. „Diese Ergebnisse zeigen, dass Alpha-synuclein Einbeziehungsentstehung in den Neuronen kann blockiert werden, verlangsamen und dass die neuen therapeutischen Mittel möglicherweise, die diesen anvisieren Prozess, indem sie Aktivität der Kinase sperren LRRK2, Weiterentwicklung von Parkinson Krankheit-verbundener Pathologie.“

Die möglichen klinischen Anwendungen für neue neuroprotection Strategien in LRRK2-linked Parkinson Bedarf, in anderen präklinischen Baumustern der Parkinson-Krankheit geprüft zu werden, sagen die Forscher, geführt von entsprechender Autor Laura A. Volpicelli-Daley, Ph.D. und älterer Autor Andrew B. West, Ph.D., Mitte für Neurodegeneration und Experimentelle Therapeutik, UAB-Abteilung von Neurologie.

„Diese Daten geben uns Hoffnung für das klinische Potenzial von Hibitoren der Kinase LRRK2 als effektive Therapien für Parkinson-Krankheit,“ sagte Volpicelli-Daley. „Die Hibitoren der Kinase LRRK2 sperren möglicherweise die Verbreitung des pathologischen Alphas-synuclein, nicht nur bei Patienten mit Veränderungen LRRK2, aber bei allen Parkinson-Krankheits-Patienten. Vor der Prüfung der Hibitoren in den menschlichen klinischen Studien die Zukunftstudien, zum der Sicherheit und der Wirksamkeit der Hibitoren LRRK2 zu validieren sind notwendig.“

Außer Parkinson-Krankheit spielt Alpha-synuclein auch eine zentrale Rolle in der Entwicklung der Lewy-Körperchen-Demenz und der Multisystematrophie, und es bezieht sich auf Alzheimerkrankheit und andere neurodegenerative Störungen.

Forschung Sonderkommandos

Das Parkinson-Krankheits-Baumuster, das durch Volpicelli-Daley entwickelt wird, wendet sehr niedrige Konzentrationen von vorgeformten Fäserchen des Alphas-synuclein an in vitro oder in vivo Neuronen an. Dieses verursacht Entstehung von geänderten Alpha-synuclein Einbeziehungen, die Morphologie mit denen teilen, die im Parkinson-Krankheits-Gehirn nach Tod gefunden werden.

Sie verwendeten dieses Baumuster, um die Effekte des Neuronausdrucks der Kinase des Mutanten LRRK2 („Lerche zwei“), G2019S-LRRK2, auf die Entstehung der Einbeziehungspathologie zu prüfen.

Sie fanden den:

  • G2019S-LRRK2 erhöhte Alpha-synuclein Einbeziehungen in den hippocampal Hauptneuronen von der Hippokampregion des Gehirns, 18 Tage nach Fäserchenberührung, verglichen mit Neuronen, die normales LRRK2 über-ausdrückten.
  • Die Effekte des Ausdrucks G2019S-LRRK2 in den Fäserchen-freigelegten Neuronen wurden durch sehr niedrige Konzentrationen von starken und selektiven präklinischen Drogen vermindert, die Kinase LRRK2 sperren. Dieses schlug vor, dass die Kinaseaktivität von G2019S-LRRK2, das ein Phosphat auf Zielproteine hinzufügt, der schnelleren Entstehung von pathologischen Alpha-synuclein Einbeziehungen zugrunde liegt.
  • Rief Ausdruck erhöhte Alpha-synuclein G2019S-LRRK2 Einbeziehungsentstehung in den Dopaminneuronen von der Region des Gehirns das substantia Nigra-Nennwerte compacta. Das substantia Nigra-Nennwerte compacta ist der Bereich des Gehirns, das in der Parkinson-Krankheit stirbt, also unterstützt dieses Experiment weiter ein Link zwischen der Veränderung G2019S-LRRK2 und Parkinson Pathogenese.

Als Regelung verwendeten sie Antirichtung Oligonucleotides, um das Ausdruck endogene Alpha-synuclein in den Neuronen abzureißen, die G2019S-LRRK2 ausdrückten, und dieses verhinderte Entstehung von Einbeziehungen.

Fluoreszenz-Bergung-nach-photobleaching in den Experimenten fanden sie, dass es ein größeres Pool des beweglichen Alphas-synuclein, im Gegensatz zu membrangebundenem Alpha-synuclein, in den Neuronen gab, die G2019S-LRRK2 ausdrückten. Rezente Arbeit durch andere hat gezeigt, dass bewegliches Alpha-synuclein für misfolding und Anhäufung anfällig ist, also nehmen die Forscher an, dass die Veränderung möglicherweise G2019S-LRRK2 zu Parkinson Anfälligkeit beiträgt, indem sie die Mengen des beweglichen Alphas-synuclein in den Neuronen auflädt.

Quelle: Universität von Alabama in Birmingham

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