I Ricercatori scoprono le strategie novelle di neuroprotection per rallentare la progressione della Malattia del Parkinson

Facendo Uso di un modello robusto per la Malattia del Parkinson, l'Università di Alabama ai ricercatori di Birmingham ed i colleghi hanno scoperto un'interazione in neuroni che contribuisce alla Malattia del Parkinson ed hanno indicato che le droghe ora in sviluppo possono bloccare il trattamento.

Il gruppo di ricerca ha indicato che la causa genetica più comune della Malattia del Parkinson -- un enzima della chinasi del mutante LRRK2 -- contribuisce alla formazione di inclusioni in neuroni, somigliante ad una delle patologie dell'marchio di garanzia vedute nella Malattia del Parkinson. Queste inclusioni si compongono di alfa proteina cumulata dello synuclein, che -- di ricerca le manifestazioni anche -- può essere impedito la formazione usando due droghe dell'inibitore della chinasi LRRK2 ora che sono diventate per l'uso clinico.

L'interazione fra la chinasi mutante LRRK2 e l'alfa-synuclein “può scoprire i nuovi meccanismi e gli obiettivi per il neuroprotection,„ i ricercatori scrivono in un Giornale recente del documento della Neuroscienza. “Questi risultati dimostrano che la formazione dell'inclusione dell'alfa-synuclein in neuroni può essere bloccata e che i composti terapeutici novelli che mirano a questo trattamento inibendo l'attività della chinasi LRRK2 possono rallentare la progressione della patologia malattia-associata di Parkinson.„

Le domande cliniche potenziali di strategie novelle di neuroprotection nella necessità di LRRK2-linked Parkinson di essere provato in altri modelli preclinici della Malattia del Parkinson, dicono i ricercatori, piombo l'autore corrispondente da Laura A. Volpicelli-Daley, Ph.D. e l'autore senior da Andrew B. West, Ph.D., Centro per Neurodegeneration e Terapeutica Sperimentale, Dipartimento di UAB della Neurologia.

“Questi dati ci danno la speranza per il potenziale clinico degli inibitori della chinasi LRRK2 come efficaci terapie per la Malattia del Parkinson,„ Volpicelli-Daley ha detto. “Gli inibitori della chinasi LRRK2 possono inibire la diffusione dell'alfa-synuclein patologica, non solo in pazienti con le mutazioni LRRK2, ma in tutti i pazienti della Malattia del Parkinson. Gli studi di Futuro per convalidare la sicurezza e l'efficacia degli inibitori LRRK2 saranno necessari prima delle prove degli inibitori nei test clinici umani.„

Oltre alla Malattia del Parkinson, l'alfa-synuclein egualmente svolge un ruolo centrale in via di sviluppo di demenza con gli organismi di Lewy e l'atrofia del sistema multiplo ed è associata con il Morbo di Alzheimer ed altri disordini neurodegenerative.

Dettagli di Ricerca

Il modello della Malattia del Parkinson sviluppato da Volpicelli-Daley applica le concentrazioni molto basse di fibrille preformate dell'alfa-synuclein ad in vitro o in vivo neuroni. Ciò causa la formazione di inclusioni modificate dell'alfa-synuclein che dividono la morfologia con quelle trovate nel cervello della Malattia del Parkinson dopo la morte.

Hanno usato questo modello per verificare gli effetti dell'espressione della chinasi del mutante LRRK2 (“allodola due„), G2019S-LRRK2 del neurone, sulla formazione della patologia dell'inclusione.

Hanno trovato quello:

  • G2019S-LRRK2 ha migliorato le inclusioni in neuroni hippocampal primari dalla regione dell'ippocampo del cervello, i 18 giorni dell'alfa-synuclein dopo l'esposizione della fibrilla, rispetto ai neuroni che sovra-hanno espresso LRRK2 normale.
  • Gli effetti dell'espressione G2019S-LRRK2 nei neuroni fibrilla-esposti sono stati diminuiti dalle concentrazioni molto basse di droghe precliniche potenti e selettive che inibiscono la chinasi LRRK2. Ciò ha suggerito che l'attività della chinasi di G2019S-LRRK2, che aggiunge un fosfato sulle proteine bersaglio, fosse alla base della formazione più veloce di inclusioni patologiche dell'alfa-synuclein.
  • La formazione dell'inclusione dell'alfa-synuclein migliorata espressione G2019S-LRRK2 in neuroni della dopamina dalla regione del cervello ha chiamato il compacta di parità del nigra di substantia. Il compacta di parità del nigra di substantia è l'area del cervello che muore nella Malattia del Parkinson, in modo da questo esperimento più ulteriormente supporta un collegamento fra la mutazione G2019S-LRRK2 e la patogenesi di Parkinson.

Come controllo, hanno usato gli oligonucleotidi antisenso per abbattere l'alfa-synuclein endogena di espressione in neuroni che hanno espresso G2019S-LRRK2 e questo ha impedito la formazione di inclusioni.

Fluorescenza-ripristino-dopo-photobleaching negli esperimenti, hanno trovato che c'era un più grande raggruppamento dell'alfa-synuclein mobile, rispetto all' alfa-synuclein diretta a membrana, in neuroni che hanno espresso G2019S-LRRK2. Il lavoro recente da altri ha indicato che l'alfa-synuclein mobile è a misfolding ed all'l'aggregazione inclini, in modo dai ricercatori suppongono che la mutazione G2019S-LRRK2 possa contribuire alla predisposizione di Parkinson amplificando gli importi dell'alfa-synuclein mobile in neuroni.

Sorgente: Università di Alabama a Birmingham

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