Os Pesquisadores descobrem estratégias novas do neuroprotection para retardar a progressão da doença de Parkinson

Usando um modelo robusto para a doença de Parkinson, a Universidade de Alabama em pesquisadores de Birmingham e os colegas descobriram uma interacção nos neurônios que contribuísse à doença de Parkinson, e mostraram que as drogas agora em desenvolvimento podem obstruir o processo.

A equipa de investigação mostrou que a causa genética a mais comum da doença de Parkinson -- uma enzima da quinase do mutante LRRK2 -- contribui à formação de inclusões nos neurônios, assemelhando-se a uma das patologias da indicação vistas na doença de Parkinson. Estas inclusões são compo da proteína alfa agregada do synuclein, que -- da pesquisa as mostras igualmente -- pode ser impedido da formação usando duas drogas do inibidor da quinase LRRK2 que estão sendo tornadas agora para o uso clínico.

A interacção entre a quinase do mutante LRRK2 e o alfa-synuclein “pode descobrir mecanismos novos e os alvos para o neuroprotection,” os pesquisadores escrevem em um Jornal recente do papel da Neurociência. “Estes resultados demonstram que a formação da inclusão do alfa-synuclein nos neurônios pode ser obstruída e que os compostos terapêuticos novos que visam este processo inibindo a actividade da quinase LRRK2 podem retardar a progressão da patologia doença-associada de Parkinson.”

Os pedidos clínicos potenciais para estratégias novas do neuroprotection na necessidade de LRRK2-linked Parkinson de ser testado em outros modelos pré-clínicos da doença de Parkinson, dizem os pesquisadores, conduzidos autor por Laura correspondente A. Volpicelli-Daley, Ph.D., e autor Andrew superior B. Oeste, Ph.D., Centro para Neurodegeneration e Terapêutica Experimental, Departamento de UAB da Neurologia.

“Estes dados dão-nos a esperança para o potencial clínico de inibidores da quinase LRRK2 como terapias eficazes para a doença de Parkinson,” Volpicelli-Daley disse. “Os inibidores da quinase LRRK2 podem inibir a propagação do alfa-synuclein patológico, não somente nos pacientes com mutações LRRK2, mas em todos os pacientes da doença de Parkinson. Os estudos do Futuro para validar a segurança e a eficácia dos inibidores LRRK2 serão necessários antes de testar os inibidores em ensaios clínicos humanos.”

Além da doença de Parkinson, o alfa-synuclein igualmente joga um papel fundamental durante o processo de desenvolvimento da demência com corpos de Lewy e atrofia do sistema múltiplo, e é associado com a Doença de Alzheimer e outras desordens neurodegenerative.

Detalhes da Pesquisa

O modelo da doença de Parkinson desenvolvido por Volpicelli-Daley aplica concentrações muito baixas de fibrilas pré-formadas do alfa-synuclein a in vitro ou in vivo os neurônios. Isto causa a formação de inclusões alteradas do alfa-synuclein que compartilham da morfologia com as aquelas encontradas no cérebro da doença de Parkinson após a morte.

Usaram este modelo para testar os efeitos da expressão da quinase do mutante LRRK2 (“cotovia dois”), G2019S-LRRK2 do neurônio, na formação da patologia da inclusão.

Encontraram aquele:

  • G2019S-LRRK2 aumentou as inclusões nos neurônios hippocampal preliminares da região do hipocampo do cérebro, 18 dias do alfa-synuclein após a exposição da fibrila, em comparação aos neurônios que sobre-expressaram LRRK2 normal.
  • Os efeitos da expressão G2019S-LRRK2 nos neurônios fibrila-expor foram diminuídos por concentrações muito baixas de drogas pré-clínicas poderosos e selectivas que inibem a quinase LRRK2. Isto sugeriu que a actividade da quinase de G2019S-LRRK2, que adiciona um fosfato em proteínas do alvo, fosse a base da formação mais rápida de inclusões patológicas do alfa-synuclein.
  • A formação aumentada expressão da inclusão do alfa-synuclein G2019S-LRRK2 nos neurônios da dopamina da região do cérebro chamou o compacta das paridades do negro do substantia. O compacta das paridades do negro do substantia é a área do cérebro que morre na doença de Parkinson, assim que esta experiência apoia mais uma relação entre a mutação G2019S-LRRK2 e a patogénese de Parkinson.

Como um controle, usaram oligonucleotides antisentido para bater para baixo o alfa-synuclein endógeno da expressão nos neurônios que expressaram G2019S-LRRK2, e este impediu a formação de inclusões.

Fluorescência-recuperação-após-photobleaching em experiências, encontraram que havia uma associação maior do alfa-synuclein móvel, ao contrário do alfa-synuclein do membrana-limite, nos neurônios que expressaram G2019S-LRRK2. O trabalho Recente por outro mostrou que o alfa-synuclein móvel é misfolding e agregação inclinadas, assim que os pesquisadores supor que a mutação G2019S-LRRK2 pode contribuir à susceptibilidade de Parkinson impulsionando as quantidades de alfa-synuclein móvel nos neurônios.

Source:

Universidade de Alabama em Birmingham

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