Los Investigadores descubren estrategias nuevas del neuroprotection para reducir la progresión de la enfermedad de Parkinson

Usando un modelo robusto para la enfermedad de Parkinson, la Universidad de Alabama en los investigadores de Birmingham y los colegas han descubierto una acción recíproca en neuronas que contribuye a la enfermedad de Parkinson, y han mostrado que las drogas ahora en fase de desarrollo pueden cegar el proceso.

El equipo de investigación ha mostrado que la causa genética más común de la enfermedad de Parkinson -- una enzima de la cinasa del mutante LRRK2 -- contribuye a la formación de partículas extrañas en neuronas, asemejándose a una de las patologías del sello vistas en la enfermedad de Parkinson. Estas partículas extrañas se componen de la proteína alfa agregada del synuclein, que -- de la investigación las demostraciones también -- puede ser prevenido de la formación usando dos drogas del inhibidor de la cinasa LRRK2 ahora que son convertidas para el uso clínico.

La acción recíproca entre la cinasa del mutante LRRK2 y la alfa-synuclein “puede destapar nuevos mecanismos y las metas para el neuroprotection,” los investigadores escriben en un Gorrón reciente del papel de la Neurología. “Estos resultados demuestran que la formación de la partícula extraña de la alfa-synuclein en neuronas puede ser cegada y que las pastas terapéuticas nuevas que apuntan este proceso inhibiendo actividad de la cinasa LRRK2 pueden reducir la progresión de la patología enfermedad-asociada de Parkinson.”

Las aplicaciones clínicas potenciales para las estrategias nuevas del neuroprotection en necesidad de LRRK2-linked Parkinson de ser probado en otros modelos preclínicos de la enfermedad de Parkinson, dicen a los investigadores, llevados por autor Laura correspondiente A. Volpicelli-Daley, Ph.D., y autor Andrew mayor B. West, Ph.D., Centro para Neurodegeneration y Terapéutica Experimental, Departamento de UAB de la Neurología.

“Estos datos nos dan la esperanza del potencial clínico de los inhibidores de la cinasa LRRK2 como terapias efectivas para la enfermedad de Parkinson,” Volpicelli-Daley dijo. “Los inhibidores de la cinasa LRRK2 pueden inhibir la extensión de la alfa-synuclein patológica, no sólo en pacientes con las mutaciones LRRK2, pero en todos los pacientes de la enfermedad de Parkinson. Los estudios del Futuro para validar el seguro y la eficacia de los inhibidores LRRK2 serán necesarios antes de probar los inhibidores en juicios clínicas humanas.”

Además de la enfermedad de Parkinson, la alfa-synuclein también desempeña un papel fundamental en el revelado de la demencia con los cuerpos de Lewy y la atrofia del sistema múltiple, y se asocia a la Enfermedad de Alzheimer y a otros desordenes neurodegenerative.

Detalles de la Investigación

El modelo de la enfermedad de Parkinson desarrollado por Volpicelli-Daley aplica concentraciones muy inferiores de fibrillas preformadas de la alfa-synuclein a in vitro o in vivo las neuronas. Esto causa la formación de partículas extrañas modificadas de la alfa-synuclein que compartan morfología con ésas encontradas en el cerebro de la enfermedad de Parkinson después de muerte.

Utilizaron este modelo para probar los efectos de la expresión de la cinasa del mutante LRRK2 (“alondra dos”), G2019S-LRRK2 de la neurona, sobre la formación de la patología de la partícula extraña.

Encontraron eso:

  • G2019S-LRRK2 aumentó las partículas extrañas en neuronas hippocampal primarias de la región del hipocampo del cerebro, 18 días de la alfa-synuclein después de la exposición de la fibrilla, con respecto a las neuronas que sobre-expresaron LRRK2 normal.
  • Los efectos de la expresión G2019S-LRRK2 en las neuronas fibrilla-expuestas fueron aminorados por concentraciones muy inferiores de drogas preclínicas potentes y selectivas que inhiben la cinasa LRRK2. Esto sugirió que la actividad de la cinasa de G2019S-LRRK2, que agrega un fosfato sobre las proteínas de la meta, sea la base de la formación más rápida de partículas extrañas patológicas de la alfa-synuclein.
  • La formación aumentada expresión de la partícula extraña de la alfa-synuclein G2019S-LRRK2 en neuronas de la dopamina de la región del cerebro llamó el compacta de los pares del nigra del substantia. El compacta de los pares del nigra del substantia es el área del cerebro que muere en la enfermedad de Parkinson, así que este experimento utiliza más lejos una conexión entre la mutación G2019S-LRRK2 y la patogenesia de Parkinson.

Como mando, utilizaron los oligonucleótidos antisentido para golpear hacia abajo la alfa-synuclein endógena de la expresión en las neuronas que expresaron G2019S-LRRK2, y ésta previno la formación de partículas extrañas.

En fluorescencia-recuperación-después-photobleaching de experimentos, encontraron que había un centro común más grande de la alfa-synuclein movible, en comparación con alfa-synuclein del membrana-salto, en las neuronas que expresaron G2019S-LRRK2. El trabajo Reciente por otros ha mostrado que la alfa-synuclein movible es el misfolding y agregación propensos, así que los investigadores presumen que la mutación G2019S-LRRK2 puede contribuir a la susceptibilidad de Parkinson reforzando las cantidades de alfa-synuclein movible en neuronas.

Fuente: Universidad de Alabama en Birmingham

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