Forskare upptäcker nya neuroprotectionstrategier för att sakta fortgång av Parkinsons sjukdom

Genom Att Använda ett robustt modellera för Parkinsons sjukdom, har Universitetar av Alabama på Birmingham forskare och kollegor upptäckt växelverkan i neurons som bidrar till Parkinsons sjukdom, och de har visat att droger under utveckling kan nu kvarteret det processaa.

Forskninglaget har visat att mest som vanligt är genetiska orsakar av Parkinsons sjukdom -- ett kinaseenzym för mutant LRRK2 -- bidrar till bildandet av medräknanden i neurons som liknar en av kännemärkepatologierna som ses i Parkinsons sjukdom. Dessa medräknanden göras upp av samlat alfabetisksynucleinprotein, som -- för forskning showsna också -- kan förhindras från att bilda, genom att använda två inhibitordroger för kinase LRRK2 som framkallas nu för kliniskt bruk.

Växelverkan mellan kinasen för mutanten LRRK2 och alfabetisken-synuclein ”kan avtäcka ny mekanism och uppsätta som mål för neuroprotection,” forskarna skriver i ett nytt Förar Journal över av pappers- Neuroscience. ”Visar Dessa resultat att alfabetisk-synucleinmedräknandebildande i neurons kan blockeras och att nya terapeutiska sammansättningar som uppsätta som mål detta processaa, genom att förhindra aktivitet för kinase LRRK2 kan sakta fortgång av Parkinsons sjukdom-tillhörande patologi.”,

De potentiella kliniska applikationerna för nya neuroprotectionstrategier i behov för LRRK2-linked Parkinsons att testas i annat preclinical modellerar av Parkinsons sjukdom, något att säga forskarna, ledde av den motsvarande författare Laura A. Volpicelli-Daley, Ph.D., och den höga författare Andrew B. Västra, Ph.D., Centrerar för Neurodegeneration och Experimentell Terapi, UAB-Avdelning av Neurology.

”Ger Dessa data oss hopp för det kliniska potentiellt av inhibitors för kinasen LRRK2 som effektiva terapier för Parkinsons sjukdom,”, sade Volpicelli-Daley. ”Kan inhibitorsna för kinasen LRRK2 förhindra tålmodina för spridning av den pathologic alfabetisken-synuclein, inte endast i tålmodig med mutationar LRRK2, men sammanlagt Parkinsons sjukdom. Framtida studier att validera säkerheten och effektiviteten av inhibitorsna LRRK2 ska är nödvändiga, innan de testade inhibitorsna i kliniska försök för människa.”,

Förutom Parkinsons sjukdom leker alfabetisken-synuclein också en centralroll i utveckling av demens med Lewy förkroppsligar, och multipelsystemet förtvinar, och det är tillhörande med Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerative oordningar.

Forskning Specificerar

Parkinson'sens sjukdom modellerar framkallat av Volpicelli-Daley applicerar mycket låga koncentrationer av pre-bildade fibrils av alfabetisken-synuclein till in vitro eller in - vivo neurons. Detta orsakar bildande av ändrade alfabetisk-synucleinmedräknanden som delar morfologi med de som finnas i Parkinson'sens sjukdomhjärnan efter död.

De använde detta modellerar för att testa verkställer av neuronuttryckt av kinasen för mutanten LRRK2 (”lark två”), G2019S-LRRK2, på bildandet av medräknandepatologin.

De grundar det:

  • G2019S-LRRK2 förhöjde alfabetisk-synucleinmedräknanden i primära hippocampal neurons från hippocampusregionen av hjärnan, 18 dagar efter fibrilexponering, som jämfört med neurons som över-uttryckte det normala LRRK2.
  • Verkställer av uttryckt G2019S-LRRK2 i deutsatta neuronsna minskades av mycket låga koncentrationer av potent och selektiva preclinical droger som förhindrar kinasen LRRK2. Detta föreslogg att kinaseaktiviteten av G2019S-LRRK2, som tillfogar en phosphate på, uppsätta som mål proteiner, underligger det snabbare bildandet av pathologic alfabetisk-synucleinmedräknanden.
  • Kallade uttryckt förhöjt medräknandebildande för alfabetisk-synuclein G2019S-LRRK2 i dopamineneurons från regionen av hjärnan compactaen för substantianigrapars. Compactaen för substantianigrapars är området av hjärnan som dör i Parkinsons sjukdom, så detta experiment stöttar vidare en anknyta mellan mutationen G2019S-LRRK2 och Parkinsons pathogenesis.

Som en kontrollera använde de anti-avkänning oligonucleotides för att knacka besegrar den endogenous alfabetisken-synuclein för uttryckt i neurons som uttryckte G2019S-LRRK2, och denna förhindrade bildande av medräknanden.

I fluorescence-återställning-efter-photobleaching experiment grundar de där var ett större slår samman av mobil alfabetisk-synuclein, som motsatt till dendestinerade alfabetisken-synuclein, i neurons som uttryckte G2019S-LRRK2. Nytt arbete vid andra har visat att den mobila alfabetisken-synuclein är benägen till misfolding och aggregation, så forskarna antar att mutationen G2019S-LRRK2 kan bidra till Parkinsons mottaglighet genom att öka beloppen av mobil alfabetisk-synuclein i neurons.

Källa: Universitetar av Alabama på Birmingham

Advertisement