研究員發現新穎的 neuroprotection 方法減慢帕金森病級數

使用帕金森病的一個穩健設計,阿拉巴馬的大學伯明翰研究員的和同事發現了造成帕金森病在神經元的交往,并且他們向顯示藥物可能開發中現在阻攔這個進程。

研究小組向顯示帕金森病的最公用的基因原因 -- 突變體 LRRK2 激酶酵素 -- 造成包括的形成在神經元的,類似於在帕金森病看到的其中一特點病理學。 這些包括由被綜合的阿爾法 synuclein 蛋白質製成, -- 也研究顯示 -- 可以防止形成通過使用為臨床使用現在被開發的二種 LRRK2 激酶抗化劑藥物。

突變體 LRRK2 激酶和阿爾法synuclein 之間的交往 「可能找到新的結構,并且 neuroprotection 的目標」,研究員在神經科學文件一個最近日記帳寫。 「這些結果顯示出阿爾法synuclein 在神經元的包括形成可以被阻攔,并且,瞄準此進程通過禁止的新穎的治療化合物 LRRK2 激酶活動可能減慢帕金森的疾病關聯病理學級數」。

新穎的 neuroprotection 方法的潛在的臨床應用在 LRRK2 鏈接的帕金森的需要被測試在帕金森病其他潛伏期的設計,說研究員,導致由對應的作者勞拉 A. Volpicelli-Daley、 Ph.D。和高級作者安德魯 B. West、 Neurodegeneration Ph.D。,中心和實驗治療學,神經學 UAB 部門。

「這些數據產生我們對 LRRK2 激酶抗化劑臨床潛在的希望作為帕金森病的有效療法」, Volpicelli-Daley 說。 「LRRK2 激酶抗化劑可能禁止病理性阿爾法synuclein 傳播,不僅在有 LRRK2 變化的病人,但是在所有帕金森病患者。 驗證 LRRK2 抗化劑的安全性和效力的遠期研究在測試在人力臨床試驗的抗化劑前將是必要的」。

除帕金森病以外,阿爾法synuclein 在老年癡呆的發展也扮演一個主角與 Lewy 機體和多系統萎縮的,并且它與老年癡呆症和其他 neurodegenerative 紊亂相關。

研究詳細資料

Volpicelli-Daley 開發的帕金森病設計適用於非常阿爾法synuclein 被預先形成的原纖維的低濃度體外或活體內神經元。 這導致與在帕金森病腦子找到的那些共享形態學在死亡以後被修改的阿爾法synuclein 包括的形成。

他們使用此設計測試突變體 LRRK2 (「百靈二」) 激酶的神經元表達式, G2019S-LRRK2 的作用,對包括病理學的形成。

他們查找了那:

  • G2019S-LRRK2 提高了在主要 hippocampal 神經元的阿爾法synuclein 包括從腦子的海怪區域,在原纖維風險以後的 18 天,與過表示正常 LRRK2 的神經元比較。
  • G2019S-LRRK2 在原纖維顯示的神經元的表達式的作用由非常禁止 LRRK2 激酶有力和有選擇性的潛伏期的藥物的低濃度減輕。 這建議 G2019S-LRRK2 的激酶活動,添加在目標蛋白質上的磷酸鹽,強調病理性阿爾法synuclein 包括的更加快速的形成。
  • G2019S-LRRK2 表達式在多巴胺神經元的改進的阿爾法synuclein 包括形成從腦子的區域叫 substantia 老黑同水準 compacta。 substantia 老黑同水準 compacta 是在帕金森病中斷腦子的區,因此此實驗進一步支持這個 G2019S-LRRK2 變化和帕金森的發病原理之間的一個連結。

作為控制,他們使用反意義低聚核苷酸擊倒在表示 G2019S-LRRK2 的神經元的表達式內在阿爾法synuclein,并且這防止了包括的形成。

在熒光恢復在photobleaching 實驗以後,他們查找有移動阿爾法synuclein 一個更大的池,與膜阿爾法synuclein 相對,在表示 G2019S-LRRK2 的神經元。 最近的工作在其他旁邊向顯示移動阿爾法synuclein 是傾向的對 misfolding 和彙總,因此研究員假設這個 G2019S-LRRK2 變化可能造成帕金森的感受性通過提高相當數量在神經元的移動阿爾法synuclein。

來源: 阿拉巴馬的大學在伯明翰

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