De Onderzoekers openen genetische code die reactie op de therapie van borstkanker onderbreekt

De Wetenschappers kunnen de genetische code geopend hebben die bepaalt waarom vele patiënten met oestrogeen receptor-positieve borstkanker om aan de wijd gebruikte drug er niet in slaagt te antwoorden tamoxifen.

De Patiënten die hogere niveaus van verscheidene kernvervoergenen hebben - in het bijzonder eiwitXPO1 - zullen eerder tegen bestand zijn tamoxifen, resulterend in de ontwikkeling van ongeneeslijke metastatische kanker, volgens een nieuwe die studie door onderzoeker Zeynep madak-Erdogan bij de Universiteit van Illinois wordt geleid.

Nochtans, tamoxifen het combineren met drugselinexor, die de activiteit van XPO1 remt, de gevoeligheid van patiënten tamoxifen en verhindert borsttumors verbetert terug te komen, de onderzoekers in een document worden gemeld door de dagboek Moleculaire Endocrinologie die online wordt gepubliceerd.

De onderzoekers identificeerden ook een „ondertekening“ van 13 kernvervoergenen, met inbegrip van XPO1, die werkers uit de gezondheidszorg van een biomarker voorziet om te voorspellen welke patiënten waarschijnlijk endocriene bestand zullen te zijn en alternatieve behandelingen te kiezen die betere resultaten voor deze patiënten kunnen bereiken, bovengenoemde madak-Erdogan, een professor van voedselwetenschap en menselijke voeding.

Geeft receptor-positieve de borstkanker van het Oestrogeen van ongeveer 70 percent van alle klinische gevallen van borstkanker rekenschap. In deze vormen van de ziekte, produceren de kernen in de borstcellen van patiënten een proteïne te veel die met bindt en in antwoord op oestrogeen groeit. Tamoxifen, een endocriene therapie die wijd sinds de jaren '70 is gebruikt, blokkeert dit bindende proces, die de groei en de verspreiding van de kankercellen beperken.

Nochtans, tot één derde patiënten met hormoon-ontvankelijke borst antwoordt kanker niet efficiënt of uiteindelijk ophouden antwoordend die aan tamoxifen, voorwaarden als endocriene weerstand worden bekend.

Terwijl is nog zeer efficiënt vergeleken met andere endocrien-richt agenten tamoxifen, die welke patiënten bepalen effectief aan de drug heeft verward artsen en onderzoekers voor wat tijd zullen antwoorden, bovengenoemde madak-Erdogan.

De huidige die studie op vroeger onderzoek in Illinois wordt gebouwd dat de hormoonEra als de agent identificeerde die activeert en het kinase ERK5, een proteïne regelt die signalen van buitencellen aan hun kernen aflost, die of verhoogde celproliferatie of metastase teweegbrengen. Madak-Erdogan was een medeauteur op die studie, die door Swanlund Professor van Moleculaire en IntegratiePhysiology Benita S. Katzenellenbogen werd geleid en door toen-niet-gegradueerdenstudenten Rosa Ventrella en Luke Petry werd mede-geschreven.

Gebaseerd op die bevindingen, stelden madak-Erdogan en haar medeauteurs op de huidige studie een hypothese op dat de kernvervoergenen, in het bijzonder XPO1, in het uitvoeren ERK5 van de kernen van cellen zouden kunnen worden geïmpliceerd, bevorderend invasieve, agressieve tumors.

De wetenschappers voerden een veelfasige, mengen-methodesstudie uit, die meta-analyses van genetische gegevens over borsttumors omvatte, controlerend genuitdrukking in laboratoriumculturen van de menselijke cellen en de experimenten van borstkanker gebruikend muizen die de celtumors van de oestrogeen receptor-positieve borst ontwikkelden.

Bij het analyseren van gegevens over genen die differentially in era-Positieve en era-Negatieve tumors werden uitgedrukt, identificeerden de onderzoekers uiteindelijk 13 genen die in agressiefst, moeilijk-aan-traktatietypes van borsttumors werden over--uitgedrukt.

„Toen wij de genhandtekening verder onderzochten, vonden wij dat als een patiënt hogere uitdrukking van XPO1 had, hun overlevingstijd minder was, vroeger hadden zij metastasen en de endocrien-bestand tumorcellen verspreidden zich sneller wanneer behandeld met tamoxifen,“ bovengenoemde madak-Erdogan.

In het laboratorium, bootsten de onderzoekers endocriene weerstand door de tamoxifen-ontvankelijke cellen van borstkanker van 33 patiënten in a na te kweken tamoxifen oplossing 100 weken. Toen zij de activiteit van ERK5 met drie intervallen onderzochten, vonden zij dat het vervoer van ERK5 aan de kernen van cellen meer en meer verminderde aangezien de endocriene weerstand vorderde.

Een Hypothese Opstellend dat een combinatiebehandeling zou kunnen helpen endocriene gevoeligheid herstellen, behandelden de onderzoekers de tamoxifen-bestand cellen van borstkanker in muizen met zowel stijgende dosissen XPO1 inhibitorselinexor als tamoxifen.

„Toen wij behandelden tamoxifen die tamoxifen-bestand tumors met de inhibitor voor XPO1 in combinatie met, konden wij tumorvooruitgang volledig blokkeren,“ bovengenoemde madak-Erdogan. „Zelfs weken nadat de behandeling werd gedaan, zagen wij geen tumorherhaling.“

„Als wij deze combinatie die gebruiken - de oestrogeenreceptoren richten met tamoxifen, en XPO1 met inhibitorselinexor - wij kunnen de ontwikkeling van endocriene weerstand vertragen, tamoxifen effectief het doden van de tumorcellen en tezelfdertijd het verminderen van de dosis van die nodig is,“ bovengenoemde madak-Erdogan, die ook een benoeming in de Afdeling van VoedingsWetenschappen houdt.

Selinexor, die reeds in klinische proeven voor het behandelen van leukemie en therapie-bestand prostate kanker is, wordt goed getolereerd, en de patiënten ervaren weg zeer milde bijwerkingen dat slijtage aangezien de therapie verdergaat, bovengenoemde madak-Erdogan.

Bron: Universiteit van Illinois bij Urbana-Open vlakte

Advertisement