Les Chercheurs déverrouillent code génétique qui perturbe la réaction à la thérapie du cancer du sein

Les Scientifiques peuvent avoir déverrouillé code génétique qui détermine pourquoi beaucoup de patients présentant le cancer du sein récepteur-positif d'oestrogène ne répondent pas au tamoxifène très utilisé de médicament.

Les Patients qui ont des niveaux plus élevés de plusieurs gènes nucléaires de transport - en particulier la protéine XPO1 - sont pour être résistants au tamoxifène, ayant pour résultat le développement du cancer métastatique incurable, selon une étude neuve aboutie par le chercheur Zeynep Madak-Erdogan à l'Université de l'Illinois.

Cependant, la combinaison du tamoxifène avec le selinexor de médicament, qui empêche l'activité de XPO1, augmente la sensibilité des patients au tamoxifène et empêche des tumeurs du sein de se reproduire, les chercheurs enregistrés dans un document publié en ligne par l'Endocrinologie Moléculaire de tourillon.

Les chercheurs ont également recensé une « signature » de 13 gènes nucléaires de transport, y compris XPO1, qui fournit à des directeurs de stage un biomarqueur pour prévoir quels patients sont susceptibles d'être résistants endocrinien et de choisir les alternatives thérapeutiques qui peuvent réaliser de meilleurs résultats pour ces patients, ont dit Madak-Erdogan, d'un professeur des sciences de l'alimentation et de la nutrition humaine.

Le cancer du sein récepteur-positif d'Oestrogène représente environ 70 pour cent de toutes les caisses cliniques de cancer du sein. Sous ces formes de la maladie, les noyaux en cellules du sein des patients surproduisent une protéine qui grippe avec et se développe en réponse à l'oestrogène. Le Tamoxifène, un traitement endocrinien qui a été très utilisé depuis les années 1970, bloque ce procédé obligatoire, contraignant l'accroissement et la diffusion des cellules cancéreuses.

Cependant, jusqu'à un tiers de patients présentant le cancer du sein hormone-sensible ne répondent pas efficacement ou ne cessent pas éventuellement de répondre au tamoxifène, conditions connues sous le nom de résistance endocrinienne.

Tandis Que le tamoxifène est toujours très pertinent avec d'autres agents de endocrine-désignation d'objectifs, la détermination quels patients répondront effectivement au médicament a confondu des médecins et des chercheurs pendant quelque temps, Madak-Erdogan a dit.

L'étude actuelle établie sur la recherche antérieure chez l'Illinois qui a recensé l'Ère d'hormone comme agent qui lance et règle la kinase ERK5, une protéine qui transmet par relais des signes des cellules extérieures à leurs noyaux, déclenchant la prolifération cellulaire accrue ou la métastase. Madak-Erdogan était un co-auteur sur cette étude, qui a été aboutie par le Professeur de Swanlund de la Physiologie Moléculaire et Intégratrice Benita S. Katzenellenbogen et Co-écrite par des élèves Rosa Ventrella et Luc Petry d'alors-étudiant préparant une licence.

Basé sur ces découvertes, Madak-Erdogan et ses co-auteurs sur l'étude actuelle a présumé que nucléaire transportez les gènes, en particulier XPO1, pourrait être concerné en exportant ERK5 des noyaux des cellules, introduisant des tumeurs invasives et agressives.

Les scientifiques ont conduit un multiphasé, les mélangé-méthodes étudient, qui ont compris des méta-analyses des données génétiques sur des tumeurs du sein, surveillant l'expression du gène dans des cultures de laboratoire des cellules et des expériences de cancer du sein humaines utilisant les souris qui ont développé des tumeurs à cellules récepteur-positives de sein d'oestrogène.

En analysant des données sur les gènes qui ont été différentiel exprimés en tumeurs Ère-positives et Ère-négatives, les chercheurs ont éventuel recensé 13 gènes qui sur-ont été exprimés en plus agressif, types de difficile-à-festin des tumeurs du sein.

« Quand nous avons examiné dans la signature de gène plus plus loin, nous avons constaté que si un patient avait une expression plus élevée de XPO1, leur temps de survie était moins, ils avons eu des métastases plus précoces en circuit et les cellules tumorales endocrine-résistantes ont proliféré plus rapidement une fois traitées avec le tamoxifène, » Madak-Erdogan a dit.

Dans le laboratoire, les chercheurs ont imité la résistance endocrinienne en élevant les cellules de cancer du sein tamoxifène-sensibles de 33 patients dans une solution de tamoxifène pendant 100 semaines. Quand ils ont examiné l'activité d'ERK5 à trois intervalles, ils ont constaté que le transport d'ERK5 aux noyaux des cellules a de plus en plus diminué pendant que la résistance endocrinienne progressait.

Présumant qu'une demande de règlement de combinaison pourrait aider à restaurer la sensibilité endocrinienne, les chercheurs ont traité les cellules de cancer du sein tamoxifène-résistantes chez les souris avec les deux doses croissantes du selinexor et du tamoxifène de l'inhibiteur XPO1.

« Quand nous avons traité ces tumeurs tamoxifène-résistantes avec l'inhibiteur pour XPO1 en combination avec le tamoxifène, nous pouvions bloquer complet la progression tumorale, » Madak-Erdogan a dit. « Même des semaines après que la demande de règlement ait été faite, nous n'avons vu aucune récidive tumorale. »

« Si nous utilisons cette combinaison - visant les récepteurs d'oestrogène avec le tamoxifène, et XPO1 avec le selinexor d'inhibiteur - nous pouvons retarder le développement de la résistance endocrinienne, détruisant effectivement les cellules tumorales et en même temps réduisant la dose de tamoxifène qui est nécessaire, » a dit Madak-Erdogan, qui retient également un rendez-vous dans la Division des Sciences Nutritionnelles.

Selinexor, qui est déjà dans les tests cliniques pour traiter la leucémie et le cancer de la prostate traitement-résistant, est toléré bien, et des patients remarquent les effets secondaires très modérés qui s'usent hors circuit pendant que le traitement continue, Madak-Erdogan a dit.

Source:

: Université de l'Illinois au l'Urbana-Champagne

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