Forscher setzen genetischen Code frei, der Antwort zur Brustkrebstherapie stört

Wissenschaftler gesetzt möglicherweise den genetischen Code frei, der bestimmt, warum viele Patienten mit Empfänger-positivem Brustkrebs des Östrogens auf den weit verbreiteten Droge Tamoxifen reagieren nicht können.

Patienten, die höhere Niveaus einiger Kerntransportgene haben - besonders das Protein XPO1 - sind wahrscheinlicher, gegen Tamoxifen, mit dem Ergebnis der Entwicklung unheilbaren metastatischen Krebses, entsprechend einer neuen Studie beständig zu sein, die vom Forscher Zeynep Madak-Erdogan an der Universität von Illinois geführt wird.

Jedoch erhöht die Kombination von Tamoxifen mit dem Droge selinexor, das die Aktivität von XPO1 sperrt, die Empfindlichkeit der Patienten zum Tamoxifen und verhindert, dass Brusttumoren wiederkehren, die Forscher, die in einem Papier berichtet werden, das online durch die Zapfen Molekulare Endokrinologie veröffentlicht wird.

Die Forscher kennzeichneten auch eine „Unterzeichnung“ von 13 Kerntransportgenen, einschließlich XPO1, das Kliniker mit einem Biomarker versieht, um vorauszusagen, welche Patienten wahrscheinlich sind, endokrines beständiges zu sein und alternative Behandlungen zu wählen, die möglicherweise bessere Ergebnisse für diese Patienten erzielen, sagten Madak-Erdogan, von Professor der Ernährungswissenschaft und der menschlichen Nahrung.

Erklärt Empfänger-positiver Brustkrebs des Östrogens ungefähr 70 Prozent aller klinischen Kästen des Brustkrebses. In diesen Formen der Krankheit, überproduzieren die Kerne in den Brustzellen der Patienten ein Protein, das mit bindet und in Erwiderung auf Östrogen wächst. Tamoxifen, eine endokrine Therapie, die seit den siebziger Jahren weit verbreitet gewesen ist, blockiert diesen verbindlichen Prozess und begrenzt das Wachstum und die Datenübermittlung der Krebszellen.

Jedoch bis reagiert Drittel von Patienten mit Hormon-entgegenkommendem Brustkrebs nicht effizient oder stoppt schließlich, auf Tamoxifen, die Bedingungen zu reagieren, die als endokriner Widerstand bekannt sind.

Während der Tamoxifen noch verglichen mit anderen Drüse-anvisierenden Agenzien sehr effektives ist, hat die Bestimmung, welche Patienten effektiv auf die Droge reagieren, Ärzte und Forscher eine Zeitlang verdutzt, sagte Madak-Erdogan.

Die aktuelle Studie aufgebaut nach früherer Forschung bei Illinois, das die Hormon Ära als der Agens kennzeichnete, der die Kinase ERK5, ein Protein aktiviert und regelt, das Signale von den äußeren Zellen zu ihren Kernen weitergibt und entweder erhöhte Zellproliferation oder Metastase startet. Madak-Erdogan war ein Mitverfasser auf dieser Studie, die von Swanlund Professor der Molekularen und Integrativen Physiologie Benita S. Katzenellenbogen geführt wurde und von Ex-nichtgraduierter Studenten Rosa Ventrella und Luke Petry mitgeschrieben.

Basiert nach jenen Ergebnissen, würden Madak-Erdogan und ihre Mitverfasser auf der aktuellen Studie annahmen, dass Kern Gene transportieren Sie, besonders XPO1, miteinbezogen möglicherweise, wenn man ERK5 von den Kernen der Zellen exportiert und die invasiven, aggressiven Tumoren fördert.

Die Wissenschaftler leiteten ein Mehrphasen-, Misch-methoden studieren, die die Meta-Analysen von genetischen Daten bezüglich der Brusttumoren umfaßten und Genexpression in den Laborkulturen von menschlichen Brustkrebszellen und -experimenten unter Verwendung der Mäuse überwachten, die Brust-Zelltumoren des Östrogens Empfänger-positive entwickelten.

Wenn sie Daten bezüglich der Gene analysierten, die differenzial in den Ära-positiven und Ära-negativen Tumoren ausgedrückt wurden, kennzeichneten die Forscher schließlich 13 Gene, die im aggressivsten über-ausgedrückt wurden, Schwierig-zubehandlung Baumuster von Brusttumoren.

„Als wir die Genunterzeichnung weiter untersuchten, fanden wir, dass, wenn ein Patient höheren Ausdruck von XPO1 hatte, ihre Überlebenszeit kleiner war, sie hatten Metastasen früher ein und Drüse-beständige Tumorzellen vermehrten sich schnell stark, als behandelt mit Tamoxifen,“ sagte Madak-Erdogan.

Im Labor ahmten die Forscher endokrinen Widerstand durch wachsende tamoxifen-entgegenkommende Brustkrebszellen von 33 Patienten in einer Tamoxifenlösung für 100 Wochen nach. Als sie die Aktivität von ERK5 in drei Abständen prüften, fanden sie, dass Transport von ERK5 zu den Kernen der Zellen in zunehmendem Maße verminderte, während endokriner Widerstand weiterkam.

Annehmend, dass eine Kombinationsbehandlung möglicherweise hülfe, endokrine Empfindlichkeit zurückzustellen, behandelten die Forscher tamoxifen-beständige Brustkrebszellen in den Mäusen mit beiden zunehmenden Dosen des Hibitor XPO1 selinexor und des Tamoxifen.

„Als wir jene tamoxifen-beständigen Tumoren mit dem Hibitor für XPO1 im Verbindung mit Tamoxifen behandelten, waren wir in der Lage, Tumorweiterentwicklung vollständig zu blockieren,“ sagte Madak-Erdogan. „Sogar Wochen, nachdem die Behandlung erfolgt war, sahen wir kein Tumorwiederauftreten.“

„Wenn wir diese Kombination verwenden - die Östrogenempfänger mit Tamoxifen und XPO1 mit dem Hibitor selinexor anvisierend - wir können die Entwicklung des endokrinen Widerstands verzögern und die Tumorzellen effektiv beenden und gleichzeitig, die Dosis von Tamoxifen verringernd, der erforderlich ist,“ sagte Madak-Erdogan, der auch eine Verabredung in der Abteilung von ErnährungsWissenschaften anhält.

Selinexor, das bereits in den klinischen Studien für die Behandlung von Leukämie und von Therapie-beständigem Prostatakrebs ist, wird gut und Patienten erfahren sehr milde Nebenwirkungen zugelassen, die sich abnutzen, während Therapie fortfährt, sagte Madak-Erdogan.

Quelle: Universität von Illinois an der Urbana-Ebene

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