I Ricercatori aprono il codice genetico che interrompe la risposta alla terapia del cancro al seno

Gli Scienziati possono aprire il codice genetico che determina perché molti pazienti con il cancro al seno ricevitore-positivo dell'estrogeno non riescono a rispondere al tamoxifene ampiamente usato della droga.

I Pazienti che hanno livelli elevati di parecchi geni nucleari del trasporto - specialmente la proteina XPO1 - sono più probabili essere resistenti al tamoxifene, con conseguente sviluppo di cancro metastatico incurabile, secondo un nuovo studio piombo dal ricercatore Zeynep Madak-Erdogan all'Università dell'Illinois.

Tuttavia, combinare il tamoxifene con il selinexor della droga, che inibisce l'attività di XPO1, migliora la sensibilità dei pazienti al tamoxifene ed impedisce i tumori il ricorso, i ricercatori del petto riferiti in un documento pubblicato online dall'Endocrinologia Molecolare del giornale.

I ricercatori egualmente hanno identificato “un'impronta„ di 13 geni nucleari del trasporto, compreso XPO1, che fornisce ai clinici un biomarcatore per predire quali pazienti sono probabili essere resistente endocrino e scegliere i trattamenti alternativi che possono raggiungere i migliori risultati per questi pazienti, hanno detto Madak-Erdogan, del professor di scienza dell'alimentazione e dell'alimentazione umana.

Il cancro al seno ricevitore-positivo dell'Estrogeno rappresenta circa 70 per cento di tutte le casse cliniche di cancro al seno. In questi moduli della malattia, i nuclei in celle del petto dei pazienti overproduce una proteina che lega con e si sviluppa in risposta ad estrogeno. Il Tamoxifene, una terapia endocrina che è stata ampiamente usata dagli anni 70, blocca questo trattamento obbligatorio, costringendo la crescita e la diffusione delle cellule tumorali.

Tuttavia, fino a un terzo dei pazienti con cancro al seno ormone-rispondente non risponde efficientemente o finalmente non smette di rispondere al tamoxifene, circostanze conosciute come la resistenza endocrina.

Mentre il tamoxifene è ancora molto efficace rispetto ad altri agenti d'ottimizzazione, determinare quali pazienti risponderanno efficacemente alla droga ha sconcertato per un po di tempo i medici ed i ricercatori, Madak-Erdogan ha detto.

Lo studio corrente sviluppato sopra ricerca priore ad Illinois che ha identificato l'Era dell'ormone come l'agente che attiva e regolamenta la chinasi ERK5, una proteina che trasmette i segnali dalle celle esterne ai loro nuclei, avviando la proliferazione aumentata delle cellule o la metastasi. Madak-Erdogan era un co-author su quello studio, che piombo dal Professor di Swanlund della Fisiologia Molecolare ed Integrante Benita S. Katzenellenbogen e co-è stato scritto dagli studenti Rosa Ventrella e Luke Petry dello allora studente non laureato.

Basato sopra quei risultati, Madak-Erdogan ed i suoi co-author sullo studio corrente hanno supposto che nucleare trasporti i geni, specialmente XPO1, potrebbero partecipare ad esportare ERK5 dai nuclei delle cellule, promuoventi i tumori dilaganti e aggressivi.

Gli scienziati hanno condotto un multifase, misto-metodi studiano, che hanno compreso le meta-analisi dei dati genetici sui tumori del petto, riflettenti l'espressione genica nelle culture del laboratorio delle celle e degli esperimenti di cancro al seno umani facendo uso dei mouse che hanno sviluppato i tumori ricevitore-positivi delle cellule del petto dell'estrogeno.

Nell'analizzare i dati sui geni che differenziale sono stati espressi in tumori Era-positivi e Era-negativi, i ricercatori infine hanno identificato 13 geni che sovra-sono stati espressi nell'più aggressivo, tipi dell'difficile--ossequio dei tumori del petto.

“Quando abbiamo esaminato l'impronta del gene più ulteriormente, abbiamo trovato che se un paziente avesse più alta espressione di XPO1, il loro tempo di sopravvivenza era di meno, essi abbiamo avuti metastasi presto sopra e le celle ghiandola-resistenti del tumore hanno proliferato più rapido una volta trattate con il tamoxifene,„ Madak-Erdogan ha detto.

In Laboratorio, i ricercatori hanno imitato la resistenza endocrina coltivando le celle di cancro al seno tamoxifene-rispondenti da 33 pazienti in una soluzione di tamoxifene per 100 settimane. Quando hanno esaminato l'attività di ERK5 a tre intervalli, hanno trovato che il trasporto di ERK5 ai nuclei delle cellule sempre più ha diminuito mentre la resistenza endocrina ha progredito.

Supponendo che un trattamento di combinazione potrebbe contribuire a ripristinare la sensibilità endocrina, i ricercatori hanno curato le celle di cancro al seno tamoxifene-resistenti in mouse con entrambe le dosi aumentanti del selinexor e del tamoxifene dell'inibitore XPO1.

“Quando abbiamo trattato quei tumori tamoxifene-resistenti con l'inibitore per XPO1 congiuntamente al tamoxifene, potevamo completamente bloccare la progressione del tumore,„ Madak-Erdogan ha detto. “Neppure settimane dopo che il trattamento è stato fatto, non abbiamo veduto alcuna ricorrenza del tumore.„

“Se usiamo questa combinazione - mirando ai ricevitori dell'estrogeno con il tamoxifene e a XPO1 con il selinexor dell'inibitore - possiamo ritardare lo sviluppo della resistenza endocrina, efficacemente mortale le celle del tumore ed allo stesso tempo diminuendo la dose del tamoxifene che è necessario,„ ha detto Madak-Erdogan, che egualmente tiene una nomina nella Divisione delle Scienze Nutrizionali.

Selinexor, che è già nei test clinici per la cura la leucemia e del carcinoma della prostata terapia-resistente, è tollerato bene e pazienti avverte gli effetti secondari molto delicati che si logorano mentre la terapia continua, Madak-Erdogan ha detto.

Sorgente: Università dell'Illinois aUrbana-Champagne

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