Os Pesquisadores destravam o código genético que interrompe a resposta à terapia do cancro da mama

Os Cientistas podem ter destravado o código genético que determina porque muitos pacientes com cancro da mama receptor-positivo da hormona estrogénica não respondem ao tamoxifen amplamente utilizado da droga.

Os Pacientes que têm uns níveis mais altos de diversos genes nucleares do transporte - particularmente a proteína XPO1 - são mais prováveis ser resistentes ao tamoxifen, tendo por resultado a revelação do cancro metastático incurável, de acordo com um estudo novo conduzido pelo pesquisador Zeynep Madak-Erdogan nas Universidades de Illinois.

Contudo, combinar o tamoxifen com o selinexor da droga, que inibe a actividade de XPO1, aumenta a sensibilidade dos pacientes ao tamoxifen e impede que os tumores retornem, pesquisadores do peito relatados em um papel publicado em linha pela Endocrinologia Molecular do jornal.

Os pesquisadores igualmente identificaram uma “assinatura” de 13 genes nucleares do transporte, incluindo XPO1, que fornece clínicos um biomarker para prever que pacientes são prováveis ser glândula endócrina resistente e escolher os tratamentos alternativos que podem conseguir melhores resultados para estes pacientes, disseram Madak-Erdogan, um professor da ciência alimentar e da nutrição humana.

O cancro da mama receptor-positivo da Hormona Estrogénica esclarece aproximadamente 70 por cento de todas as caixas clínicas do cancro da mama. Nestes formulários da doença, os núcleos em pilhas do peito dos pacientes overproduce uma proteína que ligue com e cresça em resposta à hormona estrogénica. O Tamoxifen, uma terapia da glândula endócrina que seja amplamente utilizada desde os anos 70, obstrui este processo obrigatório, forçando o crescimento e a disseminação das células cancerosas.

Contudo, até um terço dos pacientes com cancro da mama hormona-responsivo não respondem eficientemente nem não param de eventualmente responder ao tamoxifen, circunstâncias conhecidas como a resistência da glândula endócrina.

Quando o tamoxifen for ainda muito eficaz comparado com outros agentes deescolha de objectivos, determinar que pacientes responderão eficazmente à droga deixou perplexo médicos e pesquisadores por algum tempo, Madak-Erdogan disse.

O estudo actual construído em cima da pesquisa prévia em Illinois que identificou a Era da hormona como o agente que activa e regula a quinase ERK5, uma proteína que retransmita sinais das pilhas exteriores a seus núcleos, provocando a proliferação de pilha aumentada ou a metástase. Madak-Erdogan era um co-autor nesse estudo, que foi conduzido pelo Professor de Swanlund da Fisiologia Molecular e Integrative Benita S. Katzenellenbogen e co-escrito por estudantes Rosa Ventrella e Luke Petry do então-universitário.

Baseado naqueles resultados, Madak-Erdogan e seus co-autores no estudo actual supor que nuclear transporte genes, particularmente XPO1, puderam ser envolvidos em exportar ERK5 dos núcleos de pilhas, promovendo tumores invasores, agressivos.

Os cientistas conduziram uns multiphase, os misturado-métodos estudam, que incluíram as méta-análisis de dados genéticos em tumores do peito, monitorando a expressão genética em culturas do laboratório de pilhas e de experiências humanas de cancro da mama usando os ratos que desenvolveram tumores receptor-positivos da pilha do peito da hormona estrogénica.

Em analisar dados nos genes que foram expressados diferencial em tumores Era-positivos e Era-negativos, os pesquisadores identificaram finalmente 13 genes que sobre-foram expressados no mais agressivo, tipos do difícil-à-deleite de tumores do peito.

“Quando nós olhamos na assinatura do gene mais, nós encontramos que se um paciente teve uma expressão mais alta de XPO1, seu tempo de sobrevivência era menos, eles estivemos com metástases mais cedo sobre e as pilhas glândula-resistentes do tumor proliferaram mais ràpida quando tratadas com o tamoxifen,” Madak-Erdogan disse.

No laboratório, os pesquisadores imitaram a resistência da glândula endócrina crescendo pilhas de cancro da mama tamoxifen-responsivas de 33 pacientes em uma solução do tamoxifen por 100 semanas. Quando examinaram a actividade de ERK5 em três intervalos, encontraram que o transporte de ERK5 aos núcleos de pilhas diminuiu cada vez mais enquanto a resistência da glândula endócrina progrediu.

Supor que um tratamento da combinação pôde ajudar a restaurar a sensibilidade da glândula endócrina, os pesquisadores trataram pilhas de cancro da mama tamoxifen-resistentes nos ratos com ambas as doses crescentes do selinexor e do tamoxifen do inibidor XPO1.

“Quando nós tratamos aqueles tumores tamoxifen-resistentes com o inibidor para XPO1 em combinação com o tamoxifen, nós podíamos obstruir completamente a progressão do tumor,” Madak-Erdogan disse. “Mesmo semanas depois que o tratamento foi feito, nós não vimos nenhum retorno do tumor.”

“Se nós usamos esta combinação - visando os receptors da hormona estrogénica com tamoxifen, e XPO1 com o selinexor do inibidor - nós podemos atrasar a revelação da resistência da glândula endócrina, matando eficazmente as pilhas do tumor e ao mesmo tempo reduzindo a dose do tamoxifen que é necessário,” disse Madak-Erdogan, que igualmente guardara uma nomeação na Divisão de Ciências Nutritivas.

Selinexor, que está já nos ensaios clínicos para tratar a leucemia e o cancro da próstata terapia-resistente, é tolerado bem, e pacientes experimenta os efeitos secundários muito suaves que vestem fora como a terapia continua, Madak-Erdogan disse.

Source:

Universidades de Illinois no Urbana-Campo

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