Los Investigadores abren el código genético que rompe la reacción a la terapia del cáncer de pecho

Los Científicos pudieron haber abierto el código genético que determina porqué muchos pacientes con el cáncer de pecho receptor-positivo del estrógeno no pueden responder al tamoxifen ampliamente utilizado de la droga.

Los Pacientes que tienen niveles más altos de varios genes nucleares del transporte - determinado la proteína XPO1 - son más probables ser resistentes al tamoxifen, dando por resultado el revelado del cáncer metastático incurable, según un nuevo estudio llevado por el investigador Zeynep Madak-Erdogan en la Universidad de Illinois.

Sin Embargo, combinar el tamoxifen con el selinexor de la droga, que inhibe la actividad de XPO1, aumenta la sensibilidad de los pacientes al tamoxifen y evita que los tumores se repitan, los investigadores del pecho señalados en un papel publicado en línea por la Endocrinología Molecular del gorrón.

Los investigadores también determinaron una “firma” de 13 genes nucleares del transporte, incluyendo XPO1, que provee de clínicos un biomarker para predecir qué pacientes son probables ser resistentes endocrino y elegir los tratamientos alternativos que pueden lograr mejores resultados para estos pacientes, dijeron a Madak-Erdogan, de un profesor de la ciencia de la alimentación y de la nutrición humana.

El cáncer de pecho receptor-positivo del Estrógeno explica el cerca de 70 por ciento de todas las cajas clínicas de cáncer de pecho. En estos formularios de la enfermedad, los núcleos en las células del pecho de los pacientes sobreproducen una proteína que ate con y crezca en respuesta al estrógeno. El Tamoxifen, una terapia endocrina que ha sido ampliamente utilizada desde los años 70, ciega este proceso obligatorio, obligando el incremento y la difusión de las células cancerosas.

Sin Embargo, hasta una mitad de pacientes con el cáncer de pecho hormona-responsivo no responde eficientemente ni para eventual el responder al tamoxifen, condiciones conocidas como resistencia endocrina.

Mientras Que el tamoxifen sigue siendo muy efectivo comparado con otros agentes de endocrina-alcance, la determinación de qué pacientes responderán eficazmente a la droga tiene médicos perplejos e investigadores por algún tiempo, Madak-Erdogan dijo.

El estudio actual construido sobre la investigación anterior en Illinois que determinó la Era de la hormona como el agente que activa y regula la cinasa ERK5, una proteína que retransmita señales de las células exteriores a sus núcleos, accionando la proliferación de célula creciente o la metástasis. Madak-Erdogan era co-autor en ese estudio, que fue llevado por el Profesor de Swanlund de la Fisiología Molecular e Integrante Benita S. Katzenellenbogen y coescrito por los estudiantes Rosa Ventrella y Lucas Petry del entonces-estudiante.

Basado sobre esas conclusión, Madak-Erdogan y sus co-autores en el estudio actual presumieron que nuclear transporte los genes, determinado XPO1, pudieron estar implicados en la exportación de ERK5 de los núcleos de células, ascendiendo tumores invasores, agresivos.

Los científicos conducto un polifásico, los mezclado-métodos estudian, que incluyeron los meta-análisis de datos genéticos sobre tumores del pecho, vigilando la expresión génica en las culturas del laboratorio de las células cancerosas y de los experimentos humanos del pecho usando los ratones que desarrollaron tumores receptor-positivos de la célula del pecho del estrógeno.

En analizar datos sobre los genes que diferenciado fueron expresados en tumores Era-positivos y Era-negativos, los investigadores determinaron final 13 genes que sobre-fueron expresados en el más agresivo, tipos de la difícil-a-invitación de los tumores del pecho.

“Cuando observábamos en la firma del gen más lejos, encontramos que si un paciente tenía expresión más alta de XPO1, su tiempo de supervivencia era menos, ellos teníamos metástasis anterior conectado y las células endocrina-resistentes del tumor proliferaron más rápidamente cuando estaban tratadas con tamoxifen,” Madak-Erdogan dijo.

En el laboratorio, los investigadores imitaron resistencia endocrina creciendo a las células cancerosas tamoxifen-responsivas del pecho a partir de 33 pacientes en una solución del tamoxifen por 100 semanas. Cuando examinaron la actividad de ERK5 en tres intervalos, encontraron que el transporte de ERK5 a los núcleos de células disminuyó cada vez más mientras que progresó la resistencia endocrina.

Presumiendo que un tratamiento de la combinación pudo ayudar a restablecer sensibilidad endocrina, los investigadores trataron a las células cancerosas tamoxifen-resistentes del pecho en ratones con ambas dosis cada vez mayores del selinexor y del tamoxifen del inhibidor XPO1.

“Cuando tratamos esos tumores tamoxifen-resistentes con el inhibidor para XPO1 conjuntamente con el tamoxifen, podíamos cegar totalmente la progresión del tumor,” Madak-Erdogan dijo. “Incluso las semanas después de que el tratamiento fuera hecho, no vimos ninguna repetición del tumor.”

“Si utilizamos esta combinación - apuntando los receptores del estrógeno con tamoxifen, y XPO1 con el selinexor del inhibidor - podemos demorar el revelado de la resistencia endocrina, matando efectivo a las células del tumor y al mismo tiempo reduciendo la dosis del tamoxifen que es necesario,” dijo a Madak-Erdogan, que también lleva a cabo una cita en la División de Ciencias Alimenticias.

Selinexor, que está ya en las juicios clínicas para tratar leucemia y el cáncer de próstata terapia-resistente, se tolera bien, y los pacientes experimenta los efectos secundarios muy suaves que desaparecen a medida que la terapia continúa, Madak-Erdogan dijo.

Fuente: Universidad de Illinois en el Urbana-Chamán

Advertisement