Forskare låser genetisk kod upp som avbryter svar till bröstcancerterapi

Forskare kan ha låst genetisk kod upp som bestämmer därför många tålmodig med kuggningen för estrogenreceptor-realiteten bröstcancer att reagera till den brett använda drogtamoxifenen.

Tålmodig, som har higher, jämnar av flera kärn- transportgener - bestämt proteinet XPO1 - är mer rimlig att vara resistent till tamoxifen och att resultera i utvecklingen av obotlig metastatic cancer, enligt en ny studie ledde vid forskare Zeynep Madak-Erdogan på Universitetar av Illinois.

Emellertid förhöjer förhindrar kombination av tamoxifen med drogselinexoren, som förhindrar aktiviteten av XPO1, tålmodigs känslighet till tamoxifen och brösttumors från att återkomma, forskarna som anmälas i ett pappers- som direktanslutet publiceras av den Molekylära Endocrinologyen för föra journal över.

Forskarna identifierade också ”ett häfte” av 13 kärn- transportgener, inklusive XPO1, som ger clinicians med en biomarker för att förutsäga vilka tålmodig är rimliga att vara den resistent endocrinen och att välja alternativa behandlingar som kan uppnå bättre resultat för dessa tålmodig, sade Madak-Erdogan, en professor av matvetenskap och människanäring.

Estrogenreceptor-realiteten bröstcancer redogör för omkring 70 procent allra kliniska fall av bröstcancer. I dessa bildar av sjukdomen, overproduce nucleina i tålmodigs bröstceller ett protein som röror med och växer som svar på estrogen. Tamoxifen en endocrineterapi som har brett använts efter 70-tal, kvarter detta processaa band och att tvinga tillväxten och spridningen av cancercellerna.

Emellertid upp till reagerar en-tredje av tålmodig med hormon-svars- bröstcancer inte effektivt, eller slutligen villkorar att stoppa att reagera till tamoxifen, bekant som endocrinemotstånd.

Stundtamoxifen är stilla mycket effektivt som jämförs med andra endocrine-uppsätta som mål medel som bestämmer vilka ska tålmodig reagera effektivt till drogen har förvirrat läkare och forskare för något tajmar, sade Madak-Erdogan.

Strömstudien som byggs på föregående forskning på Illinois, som identifierade hormonERaen som medlet, som aktiverar och reglerar kinasen ERK5, ett protein, som vidarebefordrar, signalerar utifrån celler till deras nuclei och att starta endera ökande den cellspridning eller metastasisen. Madak-Erdogan var enförfattare på den studie, som var ledde vid den Swanlund Professorn av Molekylär och Integrative Physiology Benita S. Katzenellenbogen och co-skriftligt av därefter-studenten deltagare Rosa Ventrella och Luke Petry.

Baserat på den rön, Madak-Erdogan och henne som co-författare på strömstudien antog, att kärn- transportera gener, bestämt XPO1, styrkan är involverat, i att exportera ERK5 från cellers nuclei som främjar invasive aggressiva tumors.

Forskarna förade ett multiphase, denmetoder studien, som inklusive meta-analyser av genetiska data på brösttumors som övervakar genuttryck i laboratoriumkulturer av människabröstcancerceller och experiment genom att använda möss, som framkallade tumors för cell för estrogenreceptor-realitet bröst.

I analysering av data på gener, som uttrycktes differentially i ERa-realitet och ERa-negation tumors, identifierade forskarna ultimately 13 gener, som över-uttrycktes i det mest aggressiv, svår-till-fest typer av brösttumors.

”Då vi såg in i genhäftet vidare, grundar vi, att, om en tålmodig hade högre uttryck av XPO1, deras överlevnadtid var mindre, dem hade på metastases tidigare, och endocrine-resistent tumorceller snabbt föröka sig snabbare, när de behandlas med tamoxifen,”, sade Madak-Erdogan.

I laboratoriumet efterapade forskarna endocrinemotstånd, genom att växa tamoxifen-svars- bröstcancerceller från 33 tålmodig i en tamoxifenlösning för 100 veckor. Då de undersökte aktiviteten av ERK5 på tre mellanrum, grundar de att trans. av ERK5 till cellers nuclei minskade mer och mer, som endocrinemotstånd fortskred.

Antaga att en känslighet för endocrine för återställande för hjälp för kombinationsbehandlingstyrka, forskarna behandlade tamoxifen-resistent bröstcancerceller i möss med både ökande doser av selinexoren för inhibitoren XPO1 och tamoxifen.

”Då vi behandlade de tamoxifen-resistent tumors med inhibitoren för XPO1 i kombination med tamoxifen, var vi kompetent till fullständigt kvartertumorfortgången,”, sade Madak-Erdogan. ”Även veckor, efter behandlingen gjordes, såg vi inte någon tumorrecurrence.”,

”Om vi använder denna kombination - uppsätta som mål estrogenreceptorsna med tamoxifen och XPO1 med inhibitorselinexoren - vi kan försena utvecklingen av endocrinemotstånd som dödar effektivt tumorcellerna, och samtidigt förminskande dosen av tamoxifen, som är nödvändig,”, sade Madak-Erdogan, som rymmer också en tidsbeställning i Uppdelningen av Näringsrika Vetenskaper.

Selinexor, som är redan i kliniska försök för behandling av leukemia och av terapi-resistent prostatacancer, tolereras väl, och tålmodig erfar mycket milda biverkningar som ha på sig av, som terapi fortsätter, sade Madak-Erdogan.

Källa: Universitetar av Illinois på Urbana-Champaign

Advertisement