Het Nieuwe onderzoek openbaart het verrassen beklaagde betrokken bij zelfvernietiging van axons

In vele neurodegenerative voorwaarden - Ziekte van Parkinson, amyotrophic zijsclerose (ALS) en randneuropathie onder hen - een vroeg tekort is het verlies van axons, de bedrading van het zenuwstelsel. Wanneer axons worden verloren, kunnen de zenuwcellen niet communiceren aangezien zij zouden moeten, en de zenuwstelselfunctie geschaad is. In randneuropathie in het bijzonder, en misschien brengen andere ziekten, zieke axons een zelfvernietigingsprogramma teweeg.

In nieuw onderzoek, hebben de wetenschappers op de Universitaire School van Washington van Geneeskunde in St.Louis een specifieke molecule bij de zelfvernietiging van axons betrokken. Het Begrip van enkel hoe die schade voorkomt kan onderzoekers helpen een manier vinden om het te stoppen.

De studie wordt gepubliceerd 22 Maart in het dagboekNeuron.

„Axons splitsen in heel wat neurodegenerative ziekten op,“ bovengenoemde hogere auteur Jeffrey D. Milbrandt, M.D., Doctoraat, James S. McDonnell Professor en hoofd van het Ministerie van Genetica. „Ondanks het feit deze ziekten verschillende oorzaken hebben, zijn zij allen waarschijnlijk wortel geschoten in de zelfde weg die axon degeneratie teweegbrengt. Als wij een manier konden vinden om de weg te blokkeren, zou het voor vele verschillende soorten patiënten voordelig kunnen zijn.“

Aangezien de moleculaire weg die tot verlies van axons leidt schijnt om meer kwaad te doen dan goed, is het niet duidelijk welke rol dit zelfvernietigingsmechanisme in het normale leven speelt. Maar de wetenschappers verdenken dat als de weg die axons vernietigt zou kunnen worden gepauzeerd of worden gestopt, het het geleidelijke verlies van zenuwstelselfunctie en de het afmatten symptomen of verhinderen zou zou vertragen die voortvloeien. Één dergelijke voorwaarde, randneuropathie, beïnvloedt ongeveer 20 miljoen mensen in de Verenigde Staten. Het ontwikkelt zich vaak na chemotherapie of van zenuwschade verbonden aan diabetes, en kan het blijvende pijn, branden, steken, jeuken, verdoofdheid en spierzwakheid veroorzaken.

De „Randneuropathie is veruit de gemeenschappelijkste neurodegenerative ziekte,“ bovengenoemde medeauteur Aaron DiAntonio, M.D., Doctoraat, Alan A. en Edith L. Wolff Professor van OntwikkelingsBiologie. De „Patiënten sterven niet aan het, maar het heeft een reusachtige invloed op levenskwaliteit.“

In vorige studies, toonde Stefanie Geisler, M.D., een hulpprofessor van neurologie, werkend met DiAntonio en Milbrandt, aan dat het blokkeren van deze axon zelfvernietigingsweg de ontwikkeling van randneuropathie in muizen verhinderde die met vincristine van de chemotherapieagent wordt behandeld. De hoop is dat als de methodes worden ontwikkeld om deze weg in mensen te blokkeren, dan het mogelijk zou kunnen zijn om de ontwikkeling van neuropathie in patiënten te vertragen of te verhinderen.

Naar dat eind, laboratoria Milbrandt en DiAntonio toonde aan dat een molecule genoemd SARM1 een centrale partij in de zelfvernietigingsweg van axons is. In gezonde neuronen, is SARM1 aanwezig maar inactief. Om redenen die onduidelijk zijn, activeert de verwonding of de ziekte SARM1, die een reeks gebeurtenissen veroorzaakt die een zeer belangrijke cellulaire brandstof - genoemd nicotinamide adenine dinucleotide - (NAD) afvoert en tot vernietiging van axon leidt. Hoewel de onderzoekers eerder hadden getoond werd SARM1 vereist voor deze ketting van gebeurtenissen om uit te spelen, waren de details van het proces onbekend.

SARM1 en de gelijkaardige molecules - die die wat bevatten TIR domeinen worden genoemd - worden het vaakst bestudeerd in de context van immuniteit, waar deze domeinen als steigers dienen. Hoofdzakelijk, verstrekken TIR domeinen een toevluchtsoord voor de assemblage van molecules of proteïnen om hun werk uit te voeren.

De onderzoekers hadden dat SARM1 als steiger dienst deed om steun voor het werk te verlenen van het vernietigen van axons verondersteld, die met het snelle verlies van cellulaire brandstof beginnen die notulen voorkomt nadat SARM1 actief wordt. De wetenschappers beginnen met het zoeken naar de vernielingsbemanning - de actieve molecule of de molecules die de steiger SARM1 gebruiken om de vernieling uit te voeren. De eerste auteur van de studie, Kow A. Essuman, een Kameraad van het Medische Onderzoek van het Howard Hughes Medical Institute en een student MD/PhD in het laboratorium van Milbrandt, voerden een litanie die van cellulaire en biochemische experimenten uit naar de vernielingsbemanning zoeken en kwamen op leeg.

„Wij voerden veelvoudige experimenten uit maar konden geen molecules identificeren die traditioneel gekend zijn om NAD te verbruiken,“ bovengenoemde Essuman.

Maar als laatste redmiddel, testten de onderzoekers SARM1 zelf. Aan hun grote verrassing, vonden zij het eenvoudig meer dan het verstrekken van een passief platform deed. Specifiek, toonden de onderzoekers SARM1 TIR domeinhandelingen als enzym, een molecule die biochemische reacties uitvoert, in dit geval vernietigend axons door al hun NAD cellulaire brandstof eerst te branden.

„Er zijn meer dan 1.000 documenten beschrijvend de functie van proteïnen die TIR domeinen bevatten,“ bovengenoemde DiAntonio. „Niemand had ooit aangetoond dat dit type van molecule een enzym zou kunnen zijn. Zo gingen wij in onze experimenten veronderstellend SARM1 slechts een steiger was en dat er één of ander ander enzym moet zijn verantwoordelijk voor vernieling van axon. Wij zochten hoofdzakelijk naar een vernielingsbemanning, slechts te ontdekken om dat de steiger zelf de structuur vernietigt. Het is het laatste ding u.“ zou veronderstellen

De bevindingen stellen voor de molecules gelijkend op SARM1 - die met TIR domeinen en het geweten om te dienen aangezien steigers in het immuunsysteem - kunnen blijken om extra functies te hebben die verder dan hun structurele rollen gaan. Het onderzoek nodigt ook een onderzoek naar drugs uit die het enzym SARM1 van het teweegbrengen van axonalvernietiging blokkeren.

Bron: https://medicine.wustl.edu/news/surprising-culprit-nerve-cell-damage-identified/

Advertisement